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公開番号2025063212
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-15
出願番号2025006720,2021509991
出願日2025-01-17,2019-08-23
発明の名称O-メチルリッチ完全安定化オリゴヌクレオチド
出願人ユニバーシティーオブマサチューセッツ,University of Massachusetts
代理人個人,個人
主分類C12N 15/113 20100101AFI20250408BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】最小免疫応答及びオフターゲット効果、製剤化なしでの効率的な細胞吸収並びに効率的且つ特異的な組織分布によって特徴付けられる自己送達オリゴヌクレオチドを提供する。
【解決手段】少なくとも14個の連続したヌクレオチド、5’末端及び3’末端と;少なくとも85%の2’-O-メチルヌクレオチド修飾とを含むオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドの前記5’末端からの位置2及び14の前記ヌクレオチドは、非2’-O-メチル修飾を含む、オリゴヌクレオチドが提供される。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
少なくとも１４個の連続したヌクレオチド、５’末端及び３’末端と；
少なくとも８５％の２’－Ｏ－メチルヌクレオチド修飾と
を含むオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドの前記５’末端からの位置２及び１４の前記ヌクレオチドは、非２’－Ｏ－メチル修飾を含む、オリゴヌクレオチド。
続きを表示（約 770 文字）【請求項２】
アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を含む、請求項１に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項３】
標的に対する完全な又は完全ではない相補性を含む、請求項１に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項４】
前記標的は、哺乳動物又はウイルスｍＲＮＡを含む、請求項３に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項５】
前記オリゴヌクレオチドの前記５’末端からの位置２０の前記ヌクレオチドは、非２’－Ｏ－メチル修飾を含む、請求項１に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項６】
前記オリゴヌクレオチドの前記３’末端からの位置１～７の１つ以上のヌクレオチドは、隣接するヌクレオチドにホスホロチオエート結合を介して連結されている、請求項１に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項７】
前記オリゴヌクレオチドの前記３’末端からの位置１～６又は前記３’末端からの位置１～７の前記ヌクレオチドは、隣接するヌクレオチドにホスホロチオエート結合を介して連結されている、請求項１に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項８】
前記オリゴヌクレオチドの前記５’末端からの位置２及び１４の前記ヌクレオチドは、２’－Ｆ修飾若しくは２’－Ｈ修飾又は２’－ＯＨ部分を含む、請求項１に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項９】
前記オリゴヌクレオチドの前記５’末端からの位置２及び１４の前記ヌクレオチドは、２’－Ｆ修飾を含む、請求項８に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１０】
前記オリゴヌクレオチドの前記５’末端からの位置２及び１４の前記ヌクレオチドは、２’－Ｈ修飾を含む、請求項８に記載のオリゴヌクレオチド。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年８月２３日出願の米国仮特許出願第６２／７２１，９９３号明細書の利益を主張し、この出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 1,600 文字）【０００２】
連邦政府によって資金提供された研究に関する記載
本発明は、国立衛生研究所（ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ）によって授与された認可番号ＮＳ１０４０２２、ＨＤ０８６１１１及びＯＤ０２００１２の下で政府支援を受けてなされた。政府は、本発明における一定の権利を有する。
【０００３】
本開示は、完全に化学修飾されたヌクレオチドからなる、ＲＮＡサイレンシング、例えばＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）に有用な新規のオリゴヌクレオチドに関する。化学修飾されたヌクレオチド及びリンカーは、予想外に高い有効性、吸収及び組織分布を達成するようにパターン化されている。
【背景技術】
【０００４】
化学修飾リボヌクレオチド（例えば、２’－フルオロ修飾及び２’－メトキシ修飾）及び／又は化学修飾リンカー（例えば、ホスホロチオエート修飾）を含むオリゴヌクレオチドは、対応する非修飾オリゴヌクレオチドと比較してヌクレアーゼ耐性の増大を示す一方、ＲＮＡｉを促進する能力を維持していることが知られている。例えば、Ｆｏｓｎａｕｇｈ，ｅｔａｌ．（米国特許出願公開第２００３／０１４３７３２号明細書）を参照されたい。交互に起こる化学修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドが知られている。例えば、Ｂｈａｔｅｔａｌ．（米国特許出願公開第２００８／０１１９４２７号明細書）を参照されたい。治療的ＲＮＡ（例えば、ｓｉＲＮＡ）の疎水性修飾が知られている。例えば、Ｋｈｖｏｒｏｖａ，ｅｔａｌ．（国際出願ＰＣＴ／米国特許出願公開第２００９／００５２４７号明細書）を参照されたい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
効率的なＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）エントリ、最小免疫応答及びオフターゲット効果、製剤化なしでの効率的な細胞吸収並びに効率的且つ特異的な組織分布によって特徴付けられる自己送達オリゴヌクレオチドが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、オリゴヌクレオチド治療薬の新しいクラスとして機能することができる化学修飾オリゴヌクレオチドの発見に基づく。驚くべきことに、アンチセンス鎖の５’末端からの位置２及び１４に非２’－Ｏ－メチル修飾（例えば、２’－フルオロ修飾、２’－Ｈ修飾又は２’－ＯＨ部分等）を有する、ほぼ完全に２’－Ｏ－メチル修飾された非対称ｓｉＲＮＡは、有効性特性の予想外の向上をもたらすことが発見された。この修飾パターンを用いて、以下に限定されないが、非対称のｓｉＲＮＡ、対称のｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡインヒビタ、スプライススイッチング、ホスホロジアミダートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）及びペプチド核酸（ＰＮＡ）等が挙げられる種々のオリゴヌクレオチド治療薬の有効性を増大させることができる。
【０００７】
したがって、一態様において、本発明は、少なくとも１４個の連続したヌクレオチド、５’末端及び３’末端と；少なくとも８５％の２’－Ｏ－メチルヌクレオチド修飾とを含むオリゴヌクレオチドであって、オリゴヌクレオチドの５’末端からの位置２及び１４のヌクレオチドは、非２’－Ｏ－メチル修飾を含む、オリゴヌクレオチドを提供する。
【０００８】
特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を含む。
【０００９】
特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、標的に対する完全な又は完全ではない相補性を含む。
【００１０】
特定の実施形態において、標的は、哺乳動物又はウイルスｍＲＮＡを含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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