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公開番号2025098242
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-01
出願番号2025058629,2023181529
出願日2025-03-31,2013-09-26
発明の名称マイタンシノールをアシル化する改善された方法
出願人イミュノジェン・インコーポレーテッド
代理人個人,個人
主分類C07D 498/18 20060101AFI20250624BHJP(有機化学)
要約【課題】マイタンシノールのアミノ酸エステルを調製する方法を提供する。
【解決手段】マイタンシノールを、乾燥剤の存在下でアミノ酸のN-カルボキシ無水物(NCA)と反応させる。マイタンシノールと、アミノ酸のN-カルボキシ無水物との反応完了後に求核試薬を反応混合物に加える、改善された方法もまた開示される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
次の式：
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63
70
（式中、Ｒ
１
は水素、置換されていてもよいＣ１～Ｃ１０アルキル基、又はアミノ酸側鎖であり、但し、前記アミノ酸側鎖が反応性官能基を有する場合には前記反応性官能基は保護されていてもよく；
Ｒ
２
は水素又は置換されていてもよいＣ１～Ｃ１０アルキル基である）で表される化合物を調製する方法であって、
マイタンシノールとＮ－カルボキシ無水物とを、塩基及び乾燥剤を追加して含ませた反応混合物において反応させ、それによって前記式（Ｉ）の化合物を形成するステップを含み、
前記Ｎ－カルボキシ無水物は次の式：
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39
24
で表されるものである、方法。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連案件への参照
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項に基づき、２０１２年９月２６日出願の米国仮出願第６１／７０５，７３１号の出願日の利益を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 1,400 文字）【０００２】
本発明は、マイタンシノイド及びその抗体複合体の合成において中間体を調製するための改善された方法である。
【背景技術】
【０００３】
マイタンシノイドは細胞傷害性の高い化合物であり、下に示すようなマイタンシノールや、マイタンシノールのＣ－３エステルがある（米国特許第４，１５１，０４２号）。
【０００４】
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78
151
【０００５】
天然及び合成の、マイタンシノールのＣ－３エステルは２つの群に分類できる：（ａ）Ｎ－メチル－Ｌ－アラニン又はＮ－メチル－Ｌ－アラニンの誘導体をもったＣ－３エステルである、マイタンシン（２）及びその類似体（例えばＤＭ１及びＤＭ４）（米国特許第４，１３７，２３０号；第４，２６０，６０８号；第５，２０８，０２０号；及び、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１２：３４４１（１９８４））；（ｂ）単純なカルボン酸をもったＣ－３エステルであるアンサマイトシン（米国特許第４，２４８，８７０号；第４，２６５，８１４号；第４，３０８，２６８号；第４，３０８，２６９号；第４，３０９，４２８号；第４，３１７，８２１号；第４，３２２，３４８号；及び第４，３３１，５９８号）。
【０００６】
マイタンシン（２）、その類似体、及び各アンサマイトシン種は、マイタンシノール（１）のエステル化によって調製できる、マイタンシノールのＣ３エステルである。米国特許第７，３０１，０１９号及び第７，５９８，３７５号は、下に示す通り、塩基の存在下、アミノ酸のＮ－カルボキシ無水物（ＮＣＡ、５）とともにマイタンシノール（１）をアシル化して、マイタンシノールのアミノ酸エステル（Ｍａｙ－ＡＡ、６）を形成する方法を記載する。
【０００７】
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58
159
【０００８】
マイタンシノールのアミノ酸エステルは、カルボン酸に結合してマイタンシノイドをもたらすことができる貴重な中間体である。例えば下に示す通り、マイタンシノールと（４Ｓ）－３，４－ジメチル－２，５－オキサゾリジンジオン（５ａ）の反応は、Ｎ２’－デアセチル－マイタンシン（６ａ）を形成し、次に３－（メチルジチオ）プロピオン酸（７）に結合し、塩酸Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド（ＥＤＡＣ）を用いてＤＭ１－ＳＭｅ（８）を形成することができる。
【０００９】
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116
153
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
マイタンシノールのアミノ酸エステルを形成するアシル化反応の大きな短所は、それが、余剰（Ｅｘｔｒａ）なＮ－メチル－アラニル成分（「余剰ＮＭＡ」（９）と称す）をＣ３側鎖に含む副生成物をも形成することである。Ｎ２’－デアセチル－マイタンシンがア
シル化されるとき、余剰ＮＭＡ（９）もまたアシル化され、余剰ＮＭＡ－ＤＭ１－ＳＭｅ（９ａ）を形成する。余剰ＮＭＡ（９）及び余剰ＮＭＡ－ＤＭ１－ＳＭｅ（９ａ）の構造を下に示す。
（【００１１】以降は省略されています）

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