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公開番号2025103885
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-09
出願番号2023221583
出願日2023-12-27
発明の名称自由エネルギーの計算方法
出願人国立大学法人千葉大学,国立大学法人新潟大学
代理人個人,個人,個人
主分類G16B 15/00 20190101AFI20250702BHJP(特定の用途分野に特に適合した情報通信技術)
要約【課題】親水性領域と疎水性領域を分子内又は分子ユニットに含むタンパク質についても結合自由エネルギーや水和自由エネルギー変化を高い精度で計算する自由エネルギーの計算方法、それに用いるプログラム、記録媒体、計算装置及びシステムを提供する。
【解決手段】計算装置を用いてタンパク質-リガンド間の結合自由エネルギーを計算する方法であって、タンパク質、リガンド及びタンパク質とリガンドとのタンパク質-リガンド複合体をそれぞれ溶質として仮定し、排除容積、露出表面積、露出表面の平均曲率の積分値及び露出表面のガウス曲率の積分値を含む各溶質の形態指標に基づき、各溶質について5つの特定のパラメータを計算するステップと、各溶質の構造エネルギーと、各溶質の上記5つのパラメータに基づき、タンパク質-リガンド間の結合自由エネルギーを計算するステップと、を含む。
【選択図】図2
特許請求の範囲【請求項１】
計算装置を用いてタンパク質－リガンド間の結合自由エネルギーを計算する方法であって、
前記タンパク質、前記リガンド、及び前記タンパク質と前記リガンドとのタンパク質－リガンド複合体をそれぞれ溶質として仮定し、排除容積、露出表面積、露出表面の平均曲率の積分値、及び露出表面のガウス曲率の積分値を含む各溶質の形態指標に基づき、各溶質について下記５つのパラメータ：
（１）第１の水和エネルギー（｜ε
１
｜）である、第１パラメータ；
（２）絶対温度と、第１の水和エントロピーとの積（｜ＴＳ
１
｜）である、第２パラメータ；
（３）第２の水和エネルギーにおけるファンデルワールスポテンシャル成分（｜ε
２，ｖｄｗ
｜）である、第３パラメータ；
（４）第２の水和エネルギーにおける静電ポテンシャル成分（｜ε
２，ＥＳ
｜）である、第４パラメータ；及び
（５）絶対温度と、第２の水和エントロピーにおける静電ポテンシャル成分との積（｜ＴＳ
２，ＥＳ
｜）である、第５パラメータ；
を前記計算装置で計算するステップと、
各溶質の構造エネルギーと、各溶質の前記５つのパラメータに基づき、タンパク質－リガンド間の結合自由エネルギーを前記計算装置で計算するステップと、
を含んでなる、方法。
続きを表示（約 2,100 文字）【請求項２】
前記各溶質における各々の分子構造パラメータに基づき、各溶質について前記形態指標を前記計算装置で計算するステップを更に含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記形態指標に基づき、一般化ボルンエネルギーを前記計算装置で計算するステップを更に含んでいる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記５つのパラメータが下記数式：
JPEG
2025103885000023.jpg
79
170
（式中
ε
１
は、第１の水和エネルギーを示し、
Ｓ
１
は、第１の水和エントロピー変化を示し、
Ｔは、絶対温度を示し、
ε
２，ｖｄｗ
は、第２の水和エネルギーにおけるファンデルワールスポテンシャル成分を示し、
ε
２，ＥＳ
は、第２の水和エネルギーにおける静電ポテンシャル成分を示し、
Ｓ
２，ＥＳ
は、第２の水和エントロピーにおける静電ポテンシャル成分を示し、
Ｖ
ｅｘ
は、排除容積を示し、
Ａは、露出表面積を示し、
Ｘは、露出表面の平均曲率の積分値を示し、
Ｙは、露出表面のガウス曲率の積分値を示し、
Ｅ
ＧＢ
は、一般化ボルンエネルギーを示し、
各Ｃは、各々同じであってもよいし、異なっていてもよい定数を示す）
により計算される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記タンパク質が膜タンパク質である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
計算装置を用いてタンパク質－リガンド複合体の形成に伴う水和自由エネルギー変化を計算する方法であって、
前記タンパク質、前記リガンド、及び前記タンパク質と前記リガンドとのタンパク質－リガンド複合体をそれぞれ溶質として仮定し、各溶質の分子構造パラメータに基づき、排除容積、露出表面積、露出表面の平均曲率の積分値、及び露出表面のガウス曲率の積分値を含む各溶質の形態指標を前記計算装置で計算するステップと、
各溶質の前記形態指標に基づき、各溶質について下記５つのパラメータ：
（１）第１の水和エネルギー（｜ε
１
｜）である、第１パラメータ；
（２）絶対温度と、第１の水和エントロピーとの積（｜ＴＳ
１
｜）である、第２パラメータ；
（３）第２の水和エネルギーにおけるファンデルワールスポテンシャル成分（｜ε
２，ｖｄｗ
｜）である、第３パラメータ；
（４）第２の水和エネルギーにおける静電ポテンシャル成分（｜ε
２，ＥＳ
｜）である、第４パラメータ；及び
（５）絶対温度と、第２の水和エントロピーにおける静電ポテンシャル成分との積（｜ＴＳ
２，ＥＳ
｜）である、第５パラメータ；
を前記計算装置で計算するステップと、
前記タンパク質－リガンド複合体における前記５つのパラメータの総和から、前記タンパク質における前記５つのパラメータの総和及び前記リガンドにおける前記５つのパラメータの総和を減じることにより、水和自由エネルギー変化を前記計算装置で計算するステップと、
を含んでなる、方法。
【請求項７】
前記形態指標に基づき、一般化ボルンエネルギーを前記計算装置で計算するステップを更に含んでなる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記５つのパラメータが下記数式：
JPEG
2025103885000024.jpg
80
170
（式中
ε
１
は、第１の水和エネルギーを示し、
Ｓ
１
は、第１の水和エントロピーを示し、
Ｔは、絶対温度を示し、
ε
２，ｖｄｗ
は、第２の水和エネルギーにおけるファンデルワールスポテンシャル成分を示し、
ε
２，ＥＳ
は、第２の水和エネルギーにおける静電ポテンシャル成分を示し、
Ｓ
２，ＥＳ
は、第２の水和エントロピーにおける静電ポテンシャル成分を示し、
Ｖ
ｅｘ
は、排除容積を示し、
Ａは、露出表面積を示し、
Ｘは、露出表面の平均曲率の積分値を示し、
Ｙは、露出表面のガウス曲率の積分値を示し、
Ｅ
ＧＢ
は、一般化ボルンエネルギーを示し、
各Ｃは、各々同じであってもよいし、異なっていてもよい定数を示す）
により計算される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記タンパク質が膜タンパク質である、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１または６に記載の方法を計算装置に実行させるためのプログラム。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本開示は、自由エネルギーの計算方法、それに用いるプログラム、記録媒体、計算装置及びシステムに関する。より詳細には、本開示は、結合自由エネルギーまたは水和自由エネルギーの計算方法、それに用いるプログラム、記録媒体、計算装置及びシステムに関する。
続きを表示（約 2,800 文字）【背景技術】
【０００２】
従来、創薬ターゲットとして、標的タンパク質（遊離しているタンパク質、膜タンパク質等）や、それに対するリガンドが広く研究されている。創薬においては、標的タンパク質－リガンド間の結合親和性を予測することが重要である。そして、上記結合親和性は、標的タンパク質とリガンドの結合前後における自由エネルギーの変化（結合自由エネルギー）と相関することが知られている。
【０００３】
一方、結合親和性や結合自由エネルギーの研究には、膨大な費用と労力がかかることが以前から問題視されてきた。そのため、創薬に要する膨大な費用や労力等を削減する観点から、近年、コンピュータ等の計算装置を用いて結合自由エネルギーの予測値を計算する方法が種々検討されている。
【０００４】
コンピュータ等の計算装置を用いた計算方法の中でも、分子動力学シミュレーションを用いた「自由エネルギー摂動法（又は熱力学的積分法）＋分子動力学シミュレーション」が結合自由エネルギーや、その計算のカギとなる水和自由エネルギー又はリガンド結合前後における水和自由エネルギー変化を精度よく予測できる理論として主流であり（非特許文献１、２）、それの改良や計算時間の短縮という観点からの検討が行われている。また、分子動力学シミュレーションとエネルギー表示による溶液理論を組み合わせたエネルギー表示法（非特許文献３）を結合自由エネルギー計算に適用する試みも行われている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
ＬａｕｒａＰｅｒｅｚ－Ｂｅｎｉｔｏ，ｅｔａｌ．，ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＲｅｐｏｒｔｓ，８，２０１８，４８８３，ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓ４１５９８－０１８－２３０３９－５
ＡｒｊｕｎＳａｈａ，ｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｅｍｉｃａｌＴｈｅｏｒｙａｎｄＣｏｍｐｕｔａｔｉｏｎ，１４，２０１８，５８１５－５８２２，ＤＯＩ：１０．１０２１／ａｃｓ．ｊｃｔｃ．８ｂ００６７２
ＮｏｂｕｙｕｋｉＭａｔｕｂａｙａｓｈｉ，ｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｅｍｉｃａｌＰｈｙｓｉｃｓ，１１２，１８，２０００，８０８９－８１０９
【発明の概要】
【０００６】
しかしながら、自由エネルギー摂動法（又は熱力学的積分法）＋分子動力学シミュレーションやエネルギー表示法は、膜タンパク質のように親水性領域と疎水性領域を分子内又は分子ユニットに含むタンパク質に対して適用した場合もさることながら、水溶性タンパク質に対して適用した場合ですら、計算コストが高くなる等の理由により実用的ではなかった。
【０００７】
したがって、本開示は、親水性領域と疎水性領域を分子内又は分子ユニットに含むタンパク質に対しても適用可能な、結合自由エネルギーや水和自由エネルギー変化等を計算可能な方法等を提供することを一つの目的とする。
【０００８】
本開示者らは、上記課題に鑑み、鋭意検討した結果、溶質の形態指標に基づいて計算される５つのパラメータから、結合自由エネルギーや水和自由エネルギー変化等を高い精度で計算することが可能であることを新たに見出した。
【０００９】
本開示の一実施態様によれば、計算装置を用いてタンパク質－リガンド間の結合自由エネルギーを計算する方法であって、
上記タンパク質、上記リガンド、及び上記タンパク質と上記リガンドとのタンパク質－リガンド複合体をそれぞれ溶質として仮定し、排除容積、露出表面積、露出表面の平均曲率の積分値、及び露出表面のガウス曲率の積分値を含む各溶質の形態指標に基づき、各溶質について下記５つのパラメータ：
（１）第１の水和エネルギー（｜ε
１
｜）である、第１パラメータ；
（２）絶対温度と、第１の水和エントロピーとの積（｜ＴＳ
１
｜）である、第２パラメータ；
（３）第２の水和エネルギーにおけるファンデルワールスポテンシャル成分（｜ε
２，ｖｄｗ
｜）である、第３パラメータ；
（４）第２の水和エネルギーにおける静電ポテンシャル成分（｜ε
２，ＥＳ
｜）である、第４パラメータ；及び
（５）絶対温度と、第２の水和エントロピーにおける静電ポテンシャル成分との積（｜ＴＳ
２，ＥＳ
｜）である、第５パラメータ；
を上記計算装置で計算するステップと、
各溶質の構造エネルギーと、各溶質の上記５つのパラメータに基づき、タンパク質－リガンド間の結合自由エネルギーを上記計算装置で計算するステップと、
を含んでなる方法が提供される。
【００１０】
また、本開示の一実施態様によれば、計算装置を用いてタンパク質－リガンド複合体の形成に伴う水和自由エネルギー変化を計算する方法であって、
上記タンパク質、上記リガンド、及び上記タンパク質と上記リガンドとのタンパク質－リガンド複合体をそれぞれ溶質として仮定し、各溶質の分子構造パラメータに基づき、排除容積、露出表面積、露出表面の平均曲率の積分値、及び露出表面のガウス曲率の積分値を含む各溶質の形態指標を上記計算装置で計算するステップと、
各溶質の上記形態指標に基づき、各溶質について下記５つのパラメータ：
（１）第１の水和エネルギー（｜ε
１
｜）である、第１パラメータ；
（２）絶対温度と、第１の水和エントロピーとの積（｜ＴＳ
１
｜）である、第２パラメータ；
（３）第２の水和エネルギーにおけるファンデルワールスポテンシャル成分（｜ε
２，ｖｄｗ
｜）である、第３パラメータ；
（４）第２の水和エネルギーにおける静電ポテンシャル成分（｜ε
２，ＥＳ
｜）である、第４パラメータ；及び
（５）絶対温度と、第２の水和エントロピーにおける静電ポテンシャル成分との積（｜ＴＳ
２，ＥＳ
｜）である、第５パラメータ；
を上記計算装置で計算するステップと、
上記タンパク質－リガンド複合体における上記５つのパラメータの総和から、上記タンパク質における上記５つのパラメータの総和及び上記リガンドにおける上記５つのパラメータの総和を減じることにより、水和自由エネルギー変化を上記計算装置で計算するステップと、
を含んでなる方法が提供される。
（【００１１】以降は省略されています）

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