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公開番号2025120501
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-15
出願番号2025102055,2022560245
出願日2025-06-18,2021-04-02
発明の名称がんの治療で使用するためのミルダメチニブ及びリフィラフェニブの同時投与
出願人ベイジーン, リミテッド,スプリングワークス、セラピューティクス、インコーポレイテッド,SPRINGWORKS THERAPEUTICS, INC.
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/166 20060101AFI20250807BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】がんを治療する方法であって、ミルダメチニブまたはその医薬的に許容される塩形態及びリフィラフェニブまたはその医薬的に許容される塩形態を、それを必要とする患者に同時投与することを含む方法を提供すること。
【解決手段】また、かかるがん治療に使用するためのミルダメチニブまたはその医薬的に許容される塩形態及びリフィラフェニブまたはその医薬的に許容される塩形態の医薬組成物、ならびにがんの治療のための医薬品の製造のためのこれらの化合物の使用も開示する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
本明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本開示は、がんを治療する方法であって、ミルダメチニブまたはその医薬的に許容される塩形態及びリフィラフェニブまたはその医薬的に許容される塩形態を、それを必要とする患者に同時投与することを含む方法に関する。また、このようながん治療で使用するための、ミルダメチニブまたはその医薬的に許容される塩形態及びリフィラフェニブまたはその医薬的に許容される塩形態の医薬組成物も開示する。本開示はさらに、がん治療のための医薬品の製造のための、ミルダメチニブまたはその医薬的に許容される塩形態とリフィラフェニブまたはその医薬的に許容される塩形態との組合せの使用にも関する。
続きを表示（約 2,300 文字）【背景技術】
【０００２】
Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（「化合物Ａ」「ミルダメチニブ」、「ＰＤ－０３２５９０１」）は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ１（「ＭＥＫ１」）及びマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ２（「ＭＥＫ２」）を阻害するように設計された低分子薬物である。ＭＥＫ１及びＭＥＫ２は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（「ＭＡＰＫ」）シグナル伝達経路において重要な役割を果たすタンパク質である。ＭＡＰＫ経路は細胞の生存及び増殖に不可欠であり、この経路の不適切な活性化は腫瘍成長を可能にする一助となることが示されている。ミルダメチニブは、ＭＥＫ１及びＭＥＫ２の高特異性非ＡＴＰ競合阻害剤である。ミルダメチニブは、この作用機構により、細胞外調節ＭＡＰキナーゼであるＥＲＫ１及びＥＲＫ２のリン酸化を顕著に阻害し、それにより、培養下及びｉｎｖｉｖｏでの腫瘍細胞の成長障害をもたらす。加えて、炎症性サイトカインに誘導されたＭＥＫ／ＥＲＫ活性の増加が、関節リウマチ及び他の炎症性疾患に関連する炎症、疼痛、及び組織破壊に寄与することが示されている。
【０００３】
５－（（（１Ｒ，１ａＳ，６ｂＲ）－１－（６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－５－イル）オキシ）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチルジン－２（１Ｈ）－オン（「化合物Ｂ」、「リフィラフェニブ」、「ＢＧＢ－２８３」）は、新規のファーストインクラスの治験用ＲＡＦ二量体阻害剤であり、野生型Ａ－ＲＡＦ、Ｂ－ＲＡＦ、Ｃ－ＲＡＦ、及びＢ－ＲＡＦＶ６００Ｅ、ならびにＥＧＦＲ及びＫ－ＲＡＳに対する強力で可逆的な阻害性を有することにより、ＭＡＰＫ経路における変異によって駆動される幅広い腫瘍タイプ（例えば、Ｋ－ＲＡＳドライバー変異を有する腫瘍）に有効性を発揮することが可能となる。
【０００４】
腫瘍形成性Ｂ－ＲＡＦを標的とする治療剤が過去１０年以内に開発された。臨床試験では、当時の標準治療であったダカルバジンを上回るこれまでにない臨床応答が実証され（Ｃｈａｐｍａｎ２０１１）、ＭＡＰＫ経路を標的とする４つの薬剤及び２つの併用レジメンの米国ＦＤＡ承認につながった（Ｃｈａｐｍａｎ２０１１；Ｈａｕｓｃｈｉｌｄ２０１２；Ｌａｒｋｉｎ２０１４；Ｌｏｎｇ２０１５）。重要なことには、初期の試みではＢ－ＲＡＦ阻害剤の単剤療法が着目されていた。しかし、ほとんどの患者で急速に耐性が発生し、これらの薬剤における無増悪生存期間（ＰＦＳ）は６か月未満となった（Ｃｈａｐｍａｎ２０１１；Ｈａｕｓｃｈｉｌｄ２０１２）。トランスレーショナルリサーチから得られた知見から、ＭＡＰＫ再活性化が主要な耐性機構として強調され（Ｒｉｚｏｓ２０１４；Ｋｗｏｎｇ２０１５）、Ｂ－ＲＡＦ及びＭＥＫを同時に標的とする治療戦略につながった。これによってＰＦＳがほぼ倍増した（Ｌａｒｋｉｎ２０１４；Ｌｏｎｇ２０１５）。ただし、一部で長期的な疾患制御が達成されているものの、大部分の患者では依然として耐性が発生している（Ｆｌａｈｅｒｔｙ２０１２ａ；Ｆｌａｈｅｒｔｙ２０１２ｂ；Ｒｅｄｄｙ２０１６による概説）。そのため、新たな併用としての第二世代のＢ－ＲＡＦ阻害剤とＭＥＫ阻害剤との組合せが極めて所望される。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
Ｃａｌｕ－６腫瘍を移植し、様々な濃度の化合物Ａ及び化合物Ｂマレイン酸塩で処置したＢａｌｂ／ｃヌードマウスにおける経時的な腫瘍の平均体積を示す。
【０００６】
Ｃａｌｕ－６腫瘍を移植し、様々な濃度の化合物Ａ及び化合物Ｂマレイン酸塩で処置したマウスの経時的な体重を示す。
【０００７】
Ｃａｌｕ－６腫瘍を移植し、様々な濃度の化合物Ａ及び化合物Ｂマレイン酸塩で処置したＢａｌｂ／ｃヌードマウスの個々のＣａｌｕ－６腫瘍の各々についてのベースラインに対する最終体積のパーセンテージ変化を示す。
【０００８】
ＭＡＰＫ遺伝子に変異を有する進行性または難治性固形腫瘍患者における腫瘍サイズ（標的病変の最長径の和によって定義）のベースラインからの最良の変化（％）を示す。
【発明の概要】
【０００９】
本開示は、様々ながんを治療するための有用な組成物及び方法であって、ミルダメチニブまたはその医薬的に許容される塩形態及びリフィラフェニブまたはその医薬的に許容される塩形態の同時投与を含む、組成物及び方法を特徴とする。いくつかの態様において、本開示は、固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、当該患者に、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量を同時投与することを含む方法を提供する。いくつかの態様において、本開示は、固形腫瘍を有する患者を治療するための医薬品の製造のための、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態と化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態との組合せの使用を提供する。
【００１０】
いくつかの態様において、化合物Ａの治療有効量は１日当たり約１ｍｇ～約５ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約５ｍｇ～約４０ｍｇである。
（【００１１】以降は省略されています）

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