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公開番号2025069237
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-30
出願番号2025010882,2020514330
出願日2025-01-24,2018-05-15
発明の名称急性虚血性脳卒中の処置のための方法及び医薬組成物
出願人アンスティチュナショナルドゥラサンテエドゥラルシェルシュメディカル,ユニヴェルシテ・パリ・シテ,UNIVERSITE PARIS CITE,ユニヴェルシテパリ 13 パリノール,UNIVERSITE PARIS 13 - PARIS NORD,アシスタンスピュブリク-オピトードゥパリ,ASSISTANCE PUBLIQUE - HOPITAUX DE PARIS,フォンダシオン・オプタルモロジック・アドルフ・ドゥ・ロートシルト,FONDATION OPHTALMOLOGIQUE ADOLPHE DE ROTHSCHILD
代理人弁理士法人津国
主分類A61K 38/48 20060101AFI20250422BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】急性虚血性脳卒中(AIS)処置のための方法及び医薬組成物を提供する。
【解決手段】t-PAとDNAseとの治療的に有効な組み合わせを投与することを含む、AISを処置する方法である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ＡＩＳの処置を必要とする患者におけるその処置における使用のための、ｔ－ＰＡ及びＤＮＡｓｅを含む組み合わせ。
続きを表示（約 750 文字）【請求項２】
ｔ－ＰＡが、組み換えｔ－ＰＡである、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項３】
ｔ－ＰＡが、天然型ｔ－ＰＡの酵素活性又は線維素溶解活性を保持する、天然型ｔ－ＰＡの修飾型である、請求項１又は請求項２記載の組み合わせ。
【請求項４】
ｔ－ＰＡが、野生型ｔＰＡのＴｈｒ１０３がＡｓｎに変更され（Ｔ１０３Ｎ）、野生型ｔＰＡのＡｓｎ１１７がＧｌｎに変更され（Ｎ１１７Ｑ）、野生型ｔＰＡのＬｙｓ－Ｈｉｓ－Ａｒｇ－Ａｒｇ２９６－２９９がＡｌａ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｌａに変更されている、天然型ｔ－ＰＡの修飾型である、請求項１～３のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項５】
ｔ－ＰＡが、アルテプラーゼ又はテネクテプラーゼである、請求項１～４のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項６】
ＤＮＡｓｅが、ＤＮＡｓｅ１である、請求項１～５のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項７】
ＤＮＡｓｅが、組み換え型である、請求項１～６のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項８】
ＤＮＡｓｅが、ヒト由来である、請求項１～７のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項９】
ＤＮＡｓｅが、ドルナーゼ又はプルモザイムである、請求項１～８のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項１０】
急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）の処置を必要とする患者におけるＡＩＳを処置する方法であって、患者にｔ－ＰＡとＤＮＡｓｅとの治療的に有効な組み合わせを投与することを含み、ここで、組み合わせの投与が、ｔ－ＰＡ単独の投与と比べて増強された治療有効性を生じる方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、急性虚血性脳卒中の処置のための方法及び医薬組成物に関する。
続きを表示（約 3,500 文字）【背景技術】
【０００２】
発明の背景
急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）は、脳の区画への十分な血流が突然遮断されることであり、通常は脳に血液を供給している動脈の１つにつまっている又は形成している血栓又は他の塞栓により引き起こされる。遮断がすぐに取り除かれない場合、虚血は、永続的な神経障害又は死亡に至る場合がある。組み換え組織型プラスミノーゲンアクチベーター（ｔ－ＰＡ；アルテプラーゼ、Actilyse（登録商標）、Boehringer Ingelheim）の静脈内（ＩＶ）投与は、ＡＩＳにおいて有効性が確認されている唯一の薬物療法である。この処置は、早期再疎通の点で効率が低い。２０１５年以来、この処置は、近位頭蓋内動脈閉塞の場合の早期再疎通率における増加及び３ヶ月目の機能的転帰の有意な改善を可能にする血管内処置（ＥＶＴ）の実現に関連する。ＡＩＳ処置についての時間枠は、ＩＶｔ－ＰＡ注入について４，５時間以内及びＥＶＴについて６時間以内である。この時間内であっても、症状の発生と処置との間の時間が短いほど結果が良好であるという強力な証拠がある。ＡＩＳのＥＶＴは、ステントリトリーバー又は直接吸引カテーテルなどの血栓除去デバイスを用いた血栓の機械的除去にある。
【０００３】
ＡＩＳ管理の主な目的は、閉塞した動脈のできるだけ速やかな早期再疎通を得ることである。この早期再疎通は、実際に、神経学的臨床転帰の主な予測因子である。ＡＩＳ処置のための国際ガイドラインは、６時間までの前方循環近位部閉塞の場合にＥＶＴに関連する症状の発生から４時間３０分以内にｔ－ＰＡを用いたＩＶ血栓溶解を行うことを推奨している。しかし、ＩＶ血栓溶解は、近位部閉塞の状況の再疎通に関してあまり有効でない。実際に、内頸動脈閉塞の症例の５％及び中大脳動脈近位部の閉塞の２０％という率が最近報告されている。ｔ－ＰＡのＩＶ注入の有効性は、強力な化合物が全血中で希釈されること、血漿輸送の間のＰＡＩ－１などの循環性阻害物質によるｔ－ＰＡの阻害、血栓に結合するｔ－ＰＡの初期レベルが低いこと及び遅延型の出血性変化のリスク増大が原因で、１０％に限定される。さらに、ｔ－ＰＡの血栓溶解効果は有益であるものの、現在使用されている所要の高用量領域でのｔ－ＰＡの毒性が問題である。ＥＶＴは、高い再疎通率に関連するが、過度に専門化されており、高価であり、したがって緊急での利用が困難である。ＩＶの血栓溶解に関連する再疎通率を増大させるための容易に投与可能な薬物処置は、ＡＩＳの管理における大きな進歩になるであろう。
【０００４】
好中球細胞外トラップ（ＮＥＴｓ）は、近年、様々な形の血栓症の主なトリガー及び構造因子として特定された。ＮＥＴｓは、好中球由来のＤＮＡから主として構成される細胞外の網である。近年、ある研究が、ＮＥＴｓからの細胞外ＤＮＡスレッドを、急性冠症候群においてｔ－ＰＡにより誘導される血栓溶解の有効性を増大させるための潜在的治療標的として指定した（Mangold, A., Alias, S., Scherz, T., Hofbauer, T., Jakowitsch, J., Panzenboeck, A. & Mascherbauer, J. (2015). Coronary Neutrophil Extracellular Trap Burden and Deoxyribonuclease Activity in ST-Elevation Acute Coronary Syndrome Are Predictors of ST-Segment Resolution and Infarct Size. Circulation research, 116(7), 1182-1192）。近年、脳虚血再灌流のマウスモデルにおいて、ＤＮＡｓｅ１単独は、ビヒクルと比較して梗塞体積を有意に低減することが分かった（De Meyer, S. F., Suidan, G. L., Fuchs, T. A., Monestier, M., & Wagner, D. D. (2012).Extracullular chromatin is an important mediator of ischemic stroke in mice. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology, 32(8), 1884-1891）。したがって、この研究は、ＤＮＡｓｅ１が、虚血により誘導される下流の作用を改善するために適しているであろうと開示したが、この酵素が近位部動脈再疎通率に好都合な影響を与えるとは開示できなかった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ＡＩＳの処置のための方法及び医薬組成物に関する。特に、本発明は、特許請求の範囲により定義される。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
発明の詳細な説明
好中球細胞外トラップ（ＮＥＴｓ）は、活性化好中球により生成されるヒストン及び顆粒タンパク質で装飾されたＤＮＡ細胞外ネットワークである。ＮＥＴｓは、血栓症の主なトリガー及び構造因子として特定されている。本発明者らの目的は、急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）の患者における血管内療法の間に回収される血栓中のＮＥＴｓの存在及びｔ－ＰＡ誘導血栓溶解に対するそれらの影響を評価することであった。したがって、本発明者らは、血管内療法で処置された１０８人のＡＩＳ患者からの血栓を分析した。血栓は、ヘマトキシリン／エオジン染色、免疫染色、及びエクスビボ酵素アッセイ法により特徴付けられた。追加的に、本発明者らは、ＡＩＳ血栓の血栓溶解に対するデオキシリボヌクレアーゼ１（ＤＮＡｓｅ１）の影響をエクスビボで評価した。組織学的分析により、ＮＥＴｓが全てのＡＩＳ血栓の組成に、特にそれらの外層における組成に寄与したことが明らかになった。血栓ＮＥＴｓ含量の定量測定は、臨床転帰又はＡＩＳの病理発生と関連しなかったが、血管内療法手技の長さ及びデバイスのパス数と有意に相関した。エクスビボで、組み換えＤＮＡｓｅ１は、ｔ－ＰＡ誘導血栓溶解を促進したのに対し、ＤＮＡｓｅ１単独は無効であった。この研究は、血栓のＮＥＴｓ含量が、その原因にかかわらず、機械的アプローチ又は静脈内ｔ－ＰＡによる薬理的アプローチを含む再灌流の抵抗性の原因になり得ることを示唆している。これらの結果は、また、ｔ－ＰＡ及びＤＮＡｓｅ１に関連する併用療法が、ｔ－ＰＡの有効性を可能にする相乗作用を有し得ることを示唆している。
【０００７】
本発明の第１の目的は、急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）の処置を必要とする患者におけるその処置の方法であって、患者にｔ－ＰＡ及びＤＮＡｓｅを投与することを含む方法に関する。一実施態様では、本発明の方法は、患者に治療的に有効なｔ－ＰＡとＤＮＡｓｅとの組み合わせを投与することを含む。
【０００８】
本明細書に使用される「治療有効量」又は「治療的に有効な組み合わせ」又は「薬学的有効量」という用語は、本発明による組み合わせ中のｔ－ＰＡの量若しくは用量、ＤＮＡｓｅの量若しくは用量、又は両方の量若しくは用量であって、対象に重大なマイナスの副作用又は有害副作用を起こさずに（１）ＡＩＳの発生を遅延若しくは予防すること；（２）ＡＩＳの重症度若しくは発生率を低減すること；（３）ＡＩＳの１つ以上の症状の進行、悪化、若しくは増悪を減速若しくは停止すること；（４）ＡＩＳの症状の改善をもたらすこと；又は（５）ＡＩＳを治癒することを目標とする量又は用量を指す。治療有効な量又は組み合わせは、ＡＩＳの発生前に投与され得る。代替的又は追加的に、治療有効な量又は組み合わせは、ＡＩＳの開始後に投与される場合がある。
【０００９】
一実施態様では、ｔ－ＰＡとＤＮＡｓｅとの組み合わせの投与は、ｔ－ＰＡ単独の投与と比べて増強された治療有効性を生じる。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、ＡＩＳを患う患者に処置レジメンの部分として投与されたｔ－ＰＡの効力を増強するための方法であって、患者にＤＮＡｓｅと組み合わせて薬学的有効量のｔ－ＰＡを投与することを含む方法に関する。
（【００１１】以降は省略されています）

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