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公開番号2025071099
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-05-02
出願番号2025010365,2022189060
出願日2025-01-24,2017-12-01
発明の名称統合失調症または統合失調感情障害を処置するためのバルベナジンの使用
出願人ニューロクラインバイオサイエンシーズ,インコーポレイテッド
代理人個人,個人
主分類A61K 31/4745 20060101AFI20250424BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】統合失調症または統合失調感情障害を処置するためのバルベナジンの使用の提供。
【解決手段】本明細書において提供されているのは、(S)-2-アミノ-3-メチル-酪酸(2R,3R,11bR)-3-イソブチル-9,10-ジメトキシ-1,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-イルエステル、もしくはその同位体変種、またはその薬学的に許容される塩もしくは多形体を、統合失調症または統合失調感情障害の処置を必要とする被験体に投与することによって、統合失調症または統合失調感情障害を処置するための方法である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
本願明細書および図面に記載の物、方法またはシステム。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本明細書において提供されているのは、（Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イルエステルもしくはその同位体変種；またはその薬学的に許容される塩もしくは多形体を、それを必要とする被験体に投与することによって統合失調症または統合失調感情障害を処置するための方法である。
続きを表示（約 2,800 文字）【背景技術】
【０００２】
統合失調症は、成人人口のおよそ１％が罹患し、セルフケアおよび身体的健康に対する障害の影響を介して、ならびに自殺を介して平均余命を平均２０年から２５年低減する。現在、統合失調症の根底にある病原機序は、十分に理解されていない。統合失調症は、精神病の特徴的症状、支離滅裂性およびいわゆる「陰性」症状（情動表現の範囲の低減、発話の生成の低減および意志／意欲の欠如を表す）；疾病の持続期間；機能の欠損；ならびに自閉症および双極性障害など他の障害の除外に基づいて臨床的に診断される。臨床医にとって、どの精神病患者が統合失調症を有しているかを同定することは、臨床的洞察力およびＤＳＭ－ＩＶまたはＩＣＤ－１０診断マニュアルに対する熟知を必要とする（例えば、Corvin、BMC Biol.、２０１１年；９巻：７７頁を参照されたい）。
【０００３】
抗精神病薬物治療は、統合失調症の処置における柱である。神経遮断薬としても公知であるこれらの抗精神病薬物は、一般に、統合失調症の「陽性」症状、即ち精神病、思考障害および支離滅裂な行動の低減を引き起こす。抗精神病薬は、一般に、認知に対して、ならびに意欲および情動の欠如、引きこもり、毎日の活動における興味の欠如、および活動を予定または実施する能力の低減を含む疾患の「陰性」症状に対して、あまり影響を及ぼさない。
【０００４】
第１世代または「定型」抗精神病薬は、統合失調症および他の精神病性障害の処置において５０年を超える間使用されてきた。最初に市場に出た抗精神病薬は、クロルプロマジンであり；他の定型抗精神病薬は、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、スルピリド、チオリダジンおよびトリフルオペラジンを含む。これらの定型抗精神病薬は全て、Ｄ２ドーパミン受容体拮抗作用を介してそれらの一次効力を獲得し、パーキンソン症候群（振戦、強剛性、動作緩慢および歩行不安定性）、ならびにジストニア、ジスキネジア（例えば、遅発性ジスキネジア）およびアカシジアを含めた動作障害を引き起こす傾向を有する。
【０００５】
第２世代または「非定型」抗精神病薬が開発され、これらの薬物は、慢性投与でＴＤおよび関連の動作障害を引き起こすリスクがより低い。これらの薬物は、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、イロペリドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドンおよびジプラシドンを含む。これらの非定型抗精神病薬は全て、他の神経伝達物質のための受容体に対する追加の効果を有するＤ２ドーパミン受容体拮抗作用を介してそれらの一次効力を発揮する。これらの非定型抗精神病薬は、平均余命に影響するのに十分な代謝副作用を伴う。これらの副作用は、体重増加を誘発する傾向、ならびに関連の代謝妨害、例えば高トリグリセリド血症および高血糖症を含む。クロザピンは、重度の精神疾病のための処置として最も有効であるように見えるが、それは、薬物を使用するための要件として患者の白血球数の頻繁なモニタリングを必要とする無顆粒球症の有意な発生率を含めて、追加の重篤な医学的副作用を有する。
【０００６】
統合失調症または統合失調感情障害の処置に加えて、ある特定の抗精神病薬物療法が、双極性障害、大うつ病性障害（ＭＤＤ）および自閉症スペクトラム障害の処置として承認された。特に不安、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、うつ病、不眠症、強迫性障害（ＯＣＤ）、外傷後ストレス障害、物質乱用、およびトゥレット症候群を含めた様々な状態の処置のために使用される非定型の適応外使用が普及している。
【０００７】
抗精神病薬物療法の投与と関連する副作用は、患者の健康および幸福に有意に影響し得るので、現在の治療の代替が必要とされている。
【０００８】
テトラベナジン（ＴＢＺ）としても公知である、３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オンによる小胞モノアミン輸送体２系（ＶＭＡＴ２）の可逆的阻害は、様々な神経障害の処置を改善する。しかしながら、こうした処置の欠点は、応答の変動、ＴＢＺ急速代謝による頻繁な摂取の必要、および副作用である。ＴＢＺと関連する副作用は、鎮静、うつ病、アカシジアおよびパーキンソン症候群を含む。
【０００９】
２つのキラル中心を有するとともに２つの立体異性体のラセミミックスであるＴＢＺは、それの還元形態、ジヒドロテトラベナジン（ＤＨＴＢＺ）としても公知である３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オールに、ｉｎｖｉｖｏにおいて急速および広範に代謝される。ＤＨＴＢＺは、４つの個々の異性体：（±）アルファ－ＤＨＴＢＺおよび（±）ベータ－ＤＨＴＢＺとして存在すると思われる。（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）または（＋）アルファ－ＤＨＴＢＺは、活性代謝物の絶対配置であると考えられる（Kilbournら、Chirality、１９９７年、９巻、５９～６２頁）。テトラベナジンは、ハンチントン
（Hungtington）病を有する患者における舞踏病の治療に関して、ある特定のヨーロッパ
諸国において承認されている。しかしながら、テトラベナジンは、急速に代謝され、１日全体にわたって頻繁に投与されなければならない。（Muller、Expert Opin. Investig.
Drugs、２０１５年、２４巻、７３７～７４２頁）。そのため、当技術分野において、
統合失調症または統合失調感情障害を含めた神経障害の処置のための有効な治療薬を開発するという未だ満たされていない必要性がある。
バルベナジン、（Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イルエステル、ジヒドロテトラベナジンの（＋）－α－異性体の精製プロドラッグも、小胞モノアミン輸送体２系（ＶＭＡＴ２）の阻害剤である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
Corvin、BMC Biol.、２０１１年；９巻：７７頁
Kilbournら、Chirality、１９９７年、９巻、５９～６２頁
Muller、Expert Opin. Investig. Drugs、２０１５年、２４巻、７３７～７４２頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
（【００１１】以降は省略されています）

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