特許ウォッチ

公開番号2025071259
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-05-02
出願番号2025026258,2019570000
出願日2025-02-20,2018-06-18
発明の名称選択的グルココルチコイドレセプターモジュレーターを使用して神経上皮腫瘍を処置する方法
出願人コーセプトセラピューティクス, インコーポレイテッド
代理人個人,個人
主分類A61K 45/00 20060101AFI20250424BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】選択的グルココルチコイドレセプターモジュレーターを使用して神経上皮腫瘍を処置する方法の提供。
【解決手段】出願人は、選択的グルココルチコイドレセプターモジュレーター(SGRM)を被験体の腫瘍負荷を減少させるために有効な量で投与することを含む、被験体のグルココルチコイドレセプター陽性(GR⁺)神経上皮腫瘍を処置するための方法を開示する。GR⁺神経上皮腫瘍は、神経線維腫症2型(NF2)腫瘍であってよく;GR⁺神経上皮腫瘍は、シュワン細胞腫、髄膜腫、または上衣腫であってよい。実施形態においてGR⁺神経上皮腫瘍は、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)分泌腫瘍ではない。実施形態においてSGRMはステロイド骨格を含む。実施形態においてSGRMはミフェプリストンである。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載の方法。

発明の詳細な説明【背景技術】
【０００１】
背景
髄膜腫、シュワン細胞腫および上衣腫は、神経線維腫症２型（「ＮＦ２」）の患者において頻繁に見られる神経上皮腫瘍である。髄膜腫はすべての原発性脳腫瘍の約３６．１％を占める。髄膜腫は、脳および脊髄を覆っている薄い３層の組織である髄膜から生じ、脳の上部と外側の曲線付近、および頭蓋底によく見られる。シュワン細胞腫は、すべての原発性脳腫瘍の約８％を占める。シュワン細胞腫は、シュワン細胞からなる神経鞘腫瘍である。腫瘍細胞は常に神経の外側にとどまるが、腫瘍自体が神経を脇へ押しのける、かつ／または骨構造に向かって押し上げることがある。髄膜腫とシュワン細胞腫の発生率は両方とも年齢とともに増加し、女性では男性の約２倍の頻度で発生する。上衣腫は、成人の頭蓋内神経膠腫の約５％、そして中枢神経系（ＣＮＳ）の小児腫瘍の最大１０％を占める。上衣腫は、脳の空洞と、脊髄を含有する管との両方を覆う細胞から発生するが、それらは通常、脳の後下部に位置する第４脳室の床から生じる。
続きを表示（約 8,000 文字）【０００２】
髄膜腫、シュワン細胞腫、および上衣腫などの神経上皮腫瘍の従来の処置選択肢としては、外科手術、放射線療法、および化学療法が挙げられる。外科手術は現在、髄膜腫、シュワン細胞腫、または上衣腫を有する患者の主な処置選択肢である。しかしながら、外科手術は腫瘍を完全に除去することができないことが多く、腫瘍が広がっている場合、または脳に損傷を与えずに腫瘍を除去することができない場合には、不可能な場合がある。放射線療法および化学療法は、がん細胞が一般に高い増殖能力を有し、ＤＮＡ損傷に対する感受性がより高いという事実を利用して、ＤＮＡに全般的な損傷を与え、染色体構造を不安定化させることによって腫瘍細胞を死滅させ、最終的にはがん細胞の破壊を引き起こす。放射線療法の非限定的な例としては、γ線およびＸ線が挙げられ、化学療法剤の非限定的な例としては、ブレオマイシン、シスプラチン、ビンブラスチン、シクロホスファミド、５’－フルオロウラシル、およびメトトレキサートが挙げられる。これらの処置は、これらの細胞が細胞分裂を受ける前に損傷したＤＮＡを修復する能力を制限する、細胞周期チェックポイントに欠陥がある種類のがんに特に効果的である。しかしながら、これらの処置の非選択的性質は、多くの場合、重度かつ消耗性の副作用をもたらす。これらの薬物の全身使用は、通常、健常器官および組織の損傷をもたらし得、患者の長期的な健康を損ない得る。したがって、神経上皮腫瘍、例えば髄膜腫、シュワン細胞腫および上衣腫などを処置するための新規な治療選択肢が必要とされており、下に開示される本発明の方法は、これらおよびその他のニーズを満たす。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
概要
本明細書では、被験体のＧＲ
＋
神経上皮腫瘍（ここで、「ＧＲ
＋
」とは、腫瘍がグルココルチコイドレセプター（ＧＲ）を発現していることを意味する）を処置するための方法が開示される。この方法は、被験体にグルココルチコイドレセプターモジュレーター（ＧＲＭ）、例えば選択的グルココルチコイドレセプターモジュレーター（ＳＧＲＭ）を、被験体のＧＲ
＋
神経上皮腫瘍の腫瘍負荷を減少させるために有効な量で投与することを含む。ただし、被験体はその他にはＳＧＲＭで処置可能な障害に罹患していないことを条件とする。ＳＧＲＭを投与することを含む処置が有益であると示されている障害の非限定的な例としては、クッシング症状群、精神障害、例えば精神病性大うつ病、コカイン添加（ｃｏｃａｉｎｅａｄｄｉｔｉｏｎ）、ストレス障害、産後精神病、およびタキサンとＳＧＲＭの併用で処置可能ながん（例えば、乳がんおよび前立腺がん）が挙げられる。本明細書に開示される方法の実施形態において、ＧＲ
＋
神経上皮腫瘍は、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌腫瘍ではない。いくつかの実施形態において、ＧＲ
＋
神経上皮腫瘍は神経線維腫症２型（ＮＦ２）である。いくつかの実施形態において、ＧＲ
＋
神経上皮腫瘍は、シュワン細胞腫、髄膜腫、および上衣腫から選択される腫瘍である
【０００４】
いくつかの場合において、ＳＧＲＭは経口投与される。いくつかの場合において、ＳＧＲＭは、経皮適用によって、霧状化懸濁物（nebulized suspension）によって、または
エアロゾルスプレーによって投与される。いくつかの場合において、ＳＧＲＭは、非ステロイド性グルココルチコイドレセプターモジュレーターである。いくつかの場合において、非ステロイド性グルココルチコイドレセプターモジュレーターは、経口投与される。いくつかの場合において、非ステロイド性グルココルチコイドレセプターモジュレーターは、経皮適用によって、霧状化懸濁物によって、またはエアロゾルスプレーによって投与される。いくつかの場合において、ＳＧＲＭは、被験体に少なくとも２週間投与される。いくつかの場合において、ＳＧＲＭは、少なくとも３週間、または４週間、または２カ月、または３カ月、またはそれよりも長く被験体に投与される。
【０００５】
いくつかの場合において、有効量のＳＧＲＭは、１～１００ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量であり、ＳＧＲＭは単独で投与されるか、あるいは少なくとも１つの非ＳＧＲＭ療法、例えば、化学療法、放射線療法、またはその他の治療剤とともに投与される。いくつかの実施形態において、１日用量は、１、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの場合において、非ステロイド性グルココルチコイドレセプターモジュレーターは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、または８０週間投与される。
【０００６】
いくつかの実施形態において、グルココルチコイドレセプターモジュレーター、例えばＳＧＲＭは、少なくとも１つのフェニル含有部分をステロイド骨格の１１－β位に持つステロイド骨格を含む。いくつかの場合において、ステロイド骨格の１１－β位のフェニル含有部分はジメチルアミノフェニル部分である。いくつかの場合において、グルココルチコイドレセプターモジュレーターはミフェプリストンである。いくつかの実施形態において、グルココルチコイドレセプターモジュレーターは、１１β－（４－ジメチルアミノエトキシフェニル）－１７α－プロピニル－１７β－ヒドロキシ－４，９エストラジエン－３－オンおよび（１７α）－１７－ヒドロキシ－１９－（４－メチルフェニル）アンドロスタ－４，９（１１）－ジエン－３－オンからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、グルココルチコイドレセプターモジュレーターは、（１１β，１７β）－１１－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１７－ヒドロキシ－１７－（１－プロピニル）エストラ－４，９－ジエン－３－オンである。
【０００７】
いくつかの実施形態において、グルココルチコイドレセプターモジュレーター、例えばＳＧＲＭは、非ステロイド骨格を有する。いくつかの場合において、グルココルチコイドレセプターモジュレーター骨格は、シクロヘキシルピリミジンである。いくつかの場合において、シクロヘキシルピリミジンは、以下の式：
TIFF
2025071259000001.tif
31
39
（式中、破線は存在しないか、または結合であり；Ｘは、ＯおよびＳからなる群より選択され；Ｒ
１
は、１～３個のＲ
１ａ
基で場合により置換されているシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；各Ｒ
１ａ
は、Ｈ、Ｃ
１－６
アルキル、Ｃ
２－６
アルケニル、Ｃ
２－６
アルキニル、Ｃ
１－６
アルコキシ、Ｃ
１－６
アルキルＯＲ
１ｂ
、ハロゲン、Ｃ
１－６
ハロアルキル、Ｃ
１－６
ハロアロキシ（ｈａｌｏａｌｏｘｙ）、ＯＲ
１ｂ
、ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、Ｃ（Ｏ）Ｒ
１ｂ
、Ｃ（Ｏ）ＯＲ
１ｂ
、ＯＣ（Ｏ）Ｒ
１ｂ
、Ｃ（Ｏ）ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、ＮＲ
１ｂ
Ｃ（Ｏ）Ｒ
１ｃ
、ＳＯ
２
Ｒ
１ｂ
、ＳＯ
２
ＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；Ｒ
１ｂ
およびＲ
１ｃ
は、ＨおよびＣ
１－６
アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；Ｒ
２
は、Ｈ、Ｃ
１－６
アルキル、Ｃ
１－６
アルキル－ＯＲ
１ｂ
、Ｃ
１－６
アルキルＮＲ
１ｂ
Ｒ
１ｃ
およびＣ
１－６
アルキレンヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；Ｒ
３
は、ＨおよびＣ
１－６
アルキルからなる群より選択され；Ａｒは、１～４個のＲ
４
基で場合により置換されているアリールであり；各Ｒ
４
は、Ｈ、Ｃ
１－６
アルキル、Ｃ
１－６
アルコキシ、ハロゲン、Ｃ
１－６
ハロアルキルおよびＣ
１－６
ハロアルコキシからなる群より独立して選択され；Ｌ
１
は結合またはＣ
１－６
アルキレンであり；かつ、下付文字のｎは、０～３の整数である）を有するか、またはその塩および異性体である。
【０００８】
いくつかの場合において、グルココルチコイドレセプターモジュレーター骨格は、縮合アザデカリンである。いくつかの場合において、縮合アザデカリンは、以下の式：
TIFF
2025071259000002.tif
28
43
（式中、Ｌ
１
およびＬ
２
は、結合および非置換アルキレンから独立して選択されるメンバーであり；Ｒ
１
は、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、－ＯＲ
１Ａ
、ＮＲ
１Ｃ
Ｒ
１Ｄ
、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
１Ｃ
Ｒ
１Ｄ
および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ
１Ａ
から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ
１Ａ
は、水素、非置換アルキルおよび非置換ヘテロアルキルから選択されるメンバーであり、Ｒ
１Ｃ
およびＲ
１Ｄ
は、非置換アルキルおよび非置換ヘテロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ
１Ｃ
およびＲ
１Ｄ
は場合により接合して、それらが結合している窒素とともに非置換環を形成し、ここで、前記環は、場合により、さらなる環窒素を含み；Ｒ
２
は、式：
TIFF
2025071259000003.tif
18
35
（式中、Ｒ
２Ｇ
は、水素、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、－ＣＮおよび－ＣＦ
３
から選択されるメンバーであり；Ｊは、フェニルであり；ｔは、０～５の整数であり；Ｘは、－Ｓ（Ｏ
２
）－である）を有し；およびＲ
５
は、１～５個のＲ
５Ａ
基で場合により置換されているフェニルであり、ここで、Ｒ
５Ａ
は、水素、ハロゲン、－ＯＲ
５Ａ１
、Ｓ（Ｏ
２
）ＮＲ
５Ａ２
Ｒ
５Ａ３
、－ＣＮおよび非置換アルキルから選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ
５Ａ１
は、水素および非置換アルキルから選択されるメンバーであり、ならびにＲ
５Ａ２
およびＲ
５Ａ３
は、水素および非置換アルキルから独立して選択されるメンバーである）を有する化合物またはその塩および異性体である。
【０００９】
いくつかの場合において、グルココルチコイドレセプターモジュレーター骨格は、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリンまたはオクタヒドロ縮合アザデカリンである。いくつかの場合において、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリンは、式：
TIFF
2025071259000004.tif
29
72
（式中、Ｒ
１
は、５～６個の環員と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群よりそれぞれ独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを有するヘテロアリール環であって、Ｒ
１ａ
からそれぞれ独立して選択される１～４個の基で場合により置換されているヘテロアリール環であり；各Ｒ
１ａ
は、水素、Ｃ
１－６
アルキル、ハロゲン、Ｃ
１－６
ハロアルキル、Ｃ
１－６
アルコキシ、Ｃ
１－６
ハロアルコキシ、ＣＮ、Ｎ－オキシド、Ｃ
３－８
シクロアルキルおよびＣ
３－８
ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；環Ｊは、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環およびヘテロアリール環からなる群より選択され、ここで、前記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール環は、５～６個の環員と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群よりそれぞれ独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを有し；各Ｒ
２
は、水素、Ｃ
１－６
アルキル、ハロゲン、Ｃ
１６
ハロアルキル、Ｃ
１６
アルコキシ、Ｃ
１－６
ハロアルコキシ、Ｃ
１－６
アルキル－Ｃ
１－６
アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ
２ａ
Ｒ
２ｂ
、Ｃ（Ｏ）Ｒ
２ａ
、Ｃ（Ｏ）ＯＲ
２ａ
、Ｃ（Ｏ）ＮＲ
２ａ
Ｒ
２ｂ
、ＳＲ
２ａ
、Ｓ（Ｏ）Ｒ
２ａ
、Ｓ（Ｏ）
２
Ｒ
２ａ
、Ｃ
３－８
シクロアルキルおよびＣ
３－８
ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、１～４個のＲ
２ｃ
基で場合により置換されており；あるいは、同じ炭素に連結されている２個のＲ
２
基は一緒になって、オキソ基（＝Ｏ）を形成し；あるいは、２個のＲ
２
基は一緒になって、５～６個の環員と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群よりそれぞれ独立して選択される１～３個のヘテロ原子とを有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は、１～３個のＲ
２ｄ
基で場合により置換されており；Ｒ
２ａ
およびＲ
２ｂ
は、水素およびＣ
１－６
アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；各Ｒ
２ｃ
は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ
１－６
アルコキシ、Ｃ
１－６
ハロアルコキシ、ＣＮおよびＮＲ
２ａ
Ｒ
２ｂ
からなる群より独立して選択され；各Ｒ
２ｄ
は、水素およびＣ
１－６
アルキルからなる群より独立して選択されるか、または同じ環原子に結合している２個のＲ
２ｄ
基は一緒になって、（＝Ｏ）を形成し；Ｒ
３
は、１～４個のＲ
３ａ
基でそれぞれ場合により置換されているフェニルおよびピリジルからなる群より選択され；各Ｒ
３ａ
は、水素、ハロゲンおよびＣ
１－６
ハロアルキルからなる群より独立して選択され；ならびに下付き文字ｎは、０～３の整数である）またはその塩および異性体を有する。
【００１０】
いくつかの場合において、オクタヒドロ縮合アザデカリンは、式：
TIFF
2025071259000005.tif
39
59
（式中、Ｒ
１
は、５～６個の環員と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群よりそれぞれ独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを有するヘテロアリール環であって、Ｒ
１ａ
からそれぞれ独立して選択される１～４個の基で場合により置換されているヘテロアリール環であり；各Ｒ
１ａ
は、水素、Ｃ
１－６
アルキル、ハロゲン、Ｃ
１－６
ハロアルキル、Ｃ
１－６
アルコキシ、Ｃ
１－６
ハロアルコキシ、Ｎ－オキシドおよびＣ
３－８
シクロアルキルからなる群より独立して選択され；環Ｊは、５～６個の環員と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群よりそれぞれ独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを有するアリール環およびヘテロアリール環からなる群より選択され；各Ｒ
２
は、水素、Ｃ
１－６
アルキル、ハロゲン、Ｃ
１－６
ハロアルキル、Ｃ
１－６
アルコキシ、Ｃ
１－６
ハロアルコキシ、Ｃ
１－６
アルキル－Ｃ
１－６
アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ
２ａ
Ｒ
２ｂ
、Ｃ（Ｏ）Ｒ
２ａ
、Ｃ（Ｏ）ＯＲ
２ａ
、Ｃ（Ｏ）ＮＲ
２ａ
Ｒ
２ｂ
、ＳＲ
２ａ
、Ｓ（Ｏ）Ｒ
２ａ
、Ｓ（Ｏ）
２
Ｒ
２ａ
、Ｃ
３－８
シクロアルキル、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群よりそれぞれ独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有するＣ
３－８
ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；あるいは、隣接環原子上の２個のＲ
２
基は一緒になって、５～６個の環員と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群よりそれぞれ独立して選択される１～３個のヘテロ原子とを有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は、１～３個のＲ
２ｃ
基で場合により置換されており；Ｒ
２ａ
、Ｒ
２ｂ
およびＲ
２ｃ
はそれぞれ、水素およびＣ
１－６
アルキルからなる群より独立して選択され；各Ｒ
３ａ
は独立して、ハロゲンであり；ならびに下付き文字ｎは、０～３の整数である）またはその塩および異性体を有する。
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許