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公開番号2025072515
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-05-09
出願番号2025017510,2021549606
出願日2025-02-05,2020-02-24
発明の名称ウイルス送達のためのメソポーラスシリカ粒子組成物
出願人ノバルティスアーゲー
代理人個人,個人
主分類A61K 48/00 20060101AFI20250430BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】ウイルスベクターの送達のための組成物を提供する。
【解決手段】表面修飾され得るメソポーラスシリカ粒子とウイルスベクターとを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、ウイルスベクターは、疾患、例えば腫瘍抗原の発現に関連する疾患を有する対象を処置するために、キメラ抗原受容体(CAR)を発現するようにT細胞を形質導入するために使用される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
メソポーラスシリカ粒子の第１の集団とウイルスベクターとを含む組成物。
続きを表示（約 1,100 文字）【請求項２】
前記ウイルスベクターは、前記メソポーラスシリカ粒子の第１の集団にコンジュゲートされている、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ウイルスベクターは、前記メソポーラスシリカ粒子の第１の集団に静電的又は共有結合的にコンジュゲートされている、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記メソポーラスシリカ粒子の第１の集団は、表面修飾されている、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記メソポーラスシリカ粒子の第１の集団の前記表面修飾は、－ＯＨ（ヒドロキシル）、アミン、カルボン酸、ホスホネート、ハライド、アジド、アルキン、エポキシド、スルフヒドリル、ポリエチレンイミン、疎水性部分又はその塩であり、任意選択によりＣ
１
～Ｃ
２０
アルキル又は（－Ｏ（ＣＨ２－ＣＨ
２
－）
１～２５
リンカーを使用する、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記メソポーラスシリカ粒子の第１の集団の前記表面修飾は、一級、二級、三級又は四級アミンである、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記メソポーラスシリカ粒子の第１の集団の前記表面修飾は、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって測定されて約１０００～２０，０００Ｄａ、約１，２００～１５，０００Ｄａ、約１，５００～１２，０００Ｄａ、約２，０００Ｄａ、約３，０００Ｄａ、約４，０００Ｄａ、約５，０００Ｄａ、約６，０００Ｄａ、約７，０００Ｄａ、約８，０００Ｄａ、約９，０００Ｄａ又は約１０，０００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレンイミンである、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
前記ウイルスベクターは、レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス又はレンチウイルスである、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記ウイルスベクターは、発現されるヌクレオチド配列に作動可能に連結された発現制御配列を含む組換えポリヌクレオチドを含む発現ベクターを含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ヌクレオチド配列は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、操作されたＴＣＲ、１つ以上のサイトカイン、１つ以上のケモカイン、阻害分子を遮断するためのｓｈＲＮＡをコードするか、又は前記ヌクレオチド配列は、タンパク質の発現を誘導するためのｍＲＮＡを含む、請求項９に記載の組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、その内容が全体として参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年２月２５日に出願された米国特許出願第６２／８１０，２６０号明細書に対する優先権を主張する。
続きを表示（約 10,000 文字）【０００２】
配列表
本願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２０年２月２０日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、Ｎ２０６７－７１６１ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔという名称であり、サイズが２３２，９２０バイトである。
【０００３】
本発明は、概して、ウイルスベクター又は原薬の送達のためのメソポーラスシリカ組成物の使用に関する。いくつかの実施形態において、ウイルスベクターは、疾患、例えば腫瘍抗原の発現に関連する疾患を有する対象を処置するために、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作されているヌクレオチド配列を含む。
【背景技術】
【０００４】
Ｔ細胞養子移入プロトコルは、ＣＡＲＴ細胞療法がＢ細胞悪性腫瘍の処置のために最近承認された癌などの多くの治療用途における可能性を示している。ウイルスベクター又は原薬を局所的に送達し、効率的な製造プロセスを見出す必要性が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
メソポーラスシリカ粒子の第１の集団とウイルスベクターとを含む組成物が本明細書で企図される。いくつかの実施形態において、ウイルスベクターは、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団にコンジュゲートされている。いくつかの実施形態において、ウイルスベクターは、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団に静電的又は共有結合的にコンジュゲートされている。いくつかの実施形態において、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団は、表面修飾されている。いくつかの実施形態において、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団の表面修飾は、－ＯＨ（ヒドロキシル）、アミン、カルボン酸、ホスホネート、ハライド、アジド、アルキン、エポキシド、スルフヒドリル、ポリエチレンイミン、疎水性部分又はその塩であり、任意選択によりＣ
１
～Ｃ
２０
アルキル又は（－Ｏ（ＣＨ２－ＣＨ
２
－）
１～２５
リンカーを使用する。いくつかの実施形態において、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団の表面修飾は、一級、二級、三級又は四級アミンである。いくつかの実施形態において、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団の表面修飾は、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって測定されて約１０００～２０，０００Ｄａ、約１，２００～１５，０００Ｄａ、約１，５００～１２，０００Ｄａ、約２，０００Ｄａ、約３，０００Ｄａ、約４，０００Ｄａ、約５，０００Ｄａ、約６，０００Ｄａ、約７，０００Ｄａ、約８，０００Ｄａ、約９，０００Ｄａ又は約１０，０００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレンイミンである。いくつかの実施形態において、ウイルスベクターは、レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス又はレンチウイルスである。いくつかの実施形態において、ウイルスベクターは、発現されるヌクレオチド配列に作動可能に連結された発現制御配列を含む組換えポリヌクレオチドを含む発現ベクターを含む。いくつかの実施形態において、ヌクレオチド配列は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、操作されたＴＣＲ、１つ以上のサイトカイン、１つ以上のケモカイン、阻害分子を遮断するためのｓｈＲＮＡをコードするか、又はヌクレオチド配列は、タンパク質の発現を誘導するためのｍＲＮＡを含む。いくつかの実施形態において、ヌクレオチド配列は、腫瘍抗原を標的とするように操作されたポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態において、ポリペプチドは、ＴＳＨＲ、ＣＤ１９、ＣＤ１２３、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ１７１、ＣＳ－１、ＣＬＬ－１、ＣＤ３３、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＧＤ２、ＧＤ３、ＢＣＭＡ、ＴｎＡｇ、ＰＳＭＡ、ＲＯＲ１、ＦＬＴ３、ＦＡＰ、ＴＡＧ７２、ＣＤ３８、ＣＤ４４ｖ６、ＣＥＡ、ＥＰＣＡＭ、Ｂ７Ｈ３、ＫＩＴ、ＩＬ－１３Ｒａ２、メソテリン、ＩＬ－１１Ｒａ、ＰＳＣＡ、ＰＲＳＳ２１、ＶＥＧＦＲ２、ルイスＹ、ＣＤ２４、ＰＤＧＦＲ－ベータ、ＳＳＥＡ－４、ＣＤ２０、葉酸受容体アルファ、ＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）、ＭＵＣ１、ＥＧＦＲ、ＮＣＡＭ、Ｐｒｏｓｔａｓｅ、ＰＡＰ、ＥＬＦ２Ｍ、エフリンＢ２、ＩＧＦ－Ｉ受容体、ＣＡＩＸ、ＬＭＰ２、ｇｐ１００、ｂｃｒ－ａｂｌ、チロシナーゼ、ＥｐｈＡ２、フコシルＧＭ１、ｓＬｅ、ＧＭ３、ＴＧＳ５、ＨＭＷＭＡＡ、ｏ－アセチル－ＧＤ２、葉酸受容体ベータ、ＴＥＭ１／ＣＤ２４８、ＴＥＭ７Ｒ、ＣＬＤＮ６、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＣＸＯＲＦ６１、ＣＤ９７、ＣＤ１７９ａ、ＡＬＫ、ポリシアル酸、ＰＬＡＣ１、ＧｌｏｂｏＨ、ＮＹ－ＢＲ－１、ＵＰＫ２、ＨＡＶＣＲ１、ＡＤＲＢ３、ＰＡＮＸ３、ＧＰＲ２０、ＬＹ６Ｋ、ＯＲ５１Ｅ２、ＴＡＲＰ、ＷＴ１、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＬＡＧＥ－１ａ、ＭＡＧＥ－Ａ１、レグマイン、ＨＰＶＥ６、Ｅ７、ＭＡＧＥＡ１、ＥＴＶ６－ＡＭＬ、精子タンパク質１７、ＸＡＧＥ１、Ｔｉｅ２、ＭＡＤ－ＣＴ－１、ＭＡＤ－ＣＴ－２、Ｆｏｓ関連抗原１、ｐ５３、ｐ５３変異体、プロステイン、サバイビン及びテロメラーゼ、ＰＣＴＡ－１／ガレクチン８、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１、Ｒａｓ変異体、ｈＴＥＲＴ、肉腫転座切断点、ＭＬ－ＩＡＰ、ＥＲＧ（ＴＭＰＲＳＳ２ＥＴＳ融合遺伝子）、ＮＡ１７、ＰＡＸ３、アンドロゲン受容体、サイクリンＢ１、ＭＹＣＮ、ＲｈｏＣ、ＴＲＰ－２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＢＯＲＩＳ、ＳＡＲＴ３、ＰＡＸ５、ＯＹ－ＴＥＳ１、ＬＣＫ、ＡＫＡＰ－４、ＳＳＸ２、ＲＡＧＥ－１、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、ＲＵ１、ＲＵ２、腸カルボキシルエステラーゼ、ｍｕｔｈｓｐ７０－２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ７２、ＬＡＩＲ１、ＦＣＡＲ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＢＳＴ２、ＥＭＲ２、ＬＹ７５、ＧＰＣ３、ＦＣＲＬ５、ＩＧＬＬ１並びにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される腫瘍抗原を標的とする。いくつかの実施形態において、タンパク質は、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、共刺激シグナル伝達領域及びシグナル伝達ドメインを含むＣＡＲである。いくつかの実施形態において、シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインである。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｔ細胞刺激化合物又は腫瘍抗原を更に含む。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞刺激化合物又は腫瘍抗原は、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団又はメソポーラスシリカ粒子の第２の集団にコンジュゲート又は吸着されており、Ｔ細胞刺激化合物は、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、抗ＣＤ２ｍＡｂ、抗ＣＤ３ｍＡｂ、抗ＣＤ２８ｍＡｂ、ネオ抗原ペプチド、ＴＲＰ２などの共通抗原からのペプチド、ｇｐ１００、腫瘍細胞溶解物、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＲＯＲ１、メソテリン、ＣＤ３３／ＩＬ３Ｒａ、ｃ－Ｍｅｔ、ＰＳＭＡ、糖脂質Ｆ７７、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＧＤ－２、ＮＹ－ＥＳＯ－１ＴＣＲ、ＭＡＧＥＡ３ＴＣＲ又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞刺激化合物又は腫瘍抗原は、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団にコンジュゲート又は吸着されている。組成物がメソポーラスシリカ粒子の第２の集団を含むいくつかの実施形態において、Ｔ細胞刺激化合物又は腫瘍抗原は、メソポーラスシリカ粒子の第２の集団又はメソポーラスシリカ粒子の第２の集団の表面の脂質エンベロープにコンジュゲートされている。いくつかの実施形態において、組成物は、サイトカインを更に含む。いくつかの実施形態において、サイトカインは、メソポーラスシリカ粒子の第１又は第２の集団にコンジュゲート又は吸着されている。いくつかの実施形態において、サイトカインは、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＩＬ－２１若しくは形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ－β）又はそのアゴニスト、その模倣物、その変異体、その機能的フラグメント若しくはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、メソポーラスシリカ粒子は、２～５０ｎｍの直径の細孔を含む。いくつかの実施形態において、メソポーラスシリカ粒子は、少なくとも約１００ｍ
２
／ｇの表面積を有する。いくつかの実施形態において、組成物は、注射用に適している。いくつかの実施形態において、メソポーラスシリカ粒子は、メソポーラスシリカロッドの形態である。
【０００６】
Ｔリンパ球を、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団とウイルスベクターとを含む組成物と接触させることを含む方法も本明細書で企図され、ここで、ウイルスベクターは、発現されるヌクレオチド配列に作動可能に連結された発現制御配列を含む組換えポリヌクレオチドを含む発現ベクターを含む。いくつかの実施形態において、接触させることは、インビトロで生じる。いくつかの実施形態において、Ｔリンパ球は、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団と接触する前又は後に活性化される。いくつかの実施形態において、ウイルスベクターは、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団にコンジュゲートされている。いくつかの実施形態において、ウイルスベクターは、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団に静電的又は共有結合的にコンジュゲートされている。いくつかの実施形態において、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団は、表面修飾されている。いくつかの実施形態において、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団の表面修飾は、－ＯＨ（ヒドロキシル）、アミン、カルボン酸、ホスホネート、ハライド、アジド、アルキン、エポキシド、スルフヒドリル、ポリエチレンイミン、疎水性部分又はその塩であり、任意選択によりＣ
１
～Ｃ
２０
アルキル又は（－Ｏ（ＣＨ
２
－ＣＨ
２
－）
１～２５
リンカーを使用する。いくつかの実施形態において、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団の表面修飾は、一級、二級、三級又は四級アミンである。いくつかの実施形態において、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団は、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって測定されて約１０００～２０，０００Ｄａ、約１，２００～１５，０００Ｄａ、約１，５００～１２，０００Ｄａ、約２，０００Ｄａ、約３，０００Ｄａ、約４，０００Ｄａ、約５，０００Ｄａ、約６，０００Ｄａ、約７，０００Ｄａ、約８，０００Ｄａ、約９，０００Ｄａ又は約１０，０００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレンイミンで表面修飾されている。いくつかの実施形態において、ウイルスベクターは、レンチウイルス、レトロウイルス又はアデノウイルスである。いくつかの実施形態において、ヌクレオチド配列は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする。いくつかの実施形態において、ＣＡＲは、腫瘍抗原を標的とするように操作されている。いくつかの実施形態において、Ｔリンパ球は、Ｔリンパ球をＴ細胞刺激化合物又は腫瘍抗原と接触させることによって活性化される。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞刺激化合物又は腫瘍抗原は、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団又はメソポーラスシリカ粒子の第２の集団にコンジュゲート又は吸着されている。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞刺激化合物又は腫瘍抗原は、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団にコンジュゲート又は吸着されている。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞刺激化合物又は腫瘍抗原は、メソポーラスシリカ粒子の第２の集団又はメソポーラスシリカ粒子の第２の集団の表面の脂質エンベロープに直接コンジュゲートされている。いくつかの実施形態において、方法は、Ｔリンパ球をサイトカインと接触させることを更に含む。いくつかの実施形態において、サイトカインは、培地中にあるか、又はメソポーラスシリカ粒子の第１若しくは第２の集団にコンジュゲート若しくは吸着されている。いくつかの実施形態において、サイトカインは、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＩＬ－２１若しくは形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ－β）又はそのアゴニスト、その模倣物、その変異体、その機能的フラグメント若しくはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、メソポーラスシリカ粒子は、メソポーラスシリカロッドの形態である。
【０００７】
インビボで組換えポリヌクレオチドによってＴリンパ球を遺伝的に形質導入する方法であって、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団とウイルスベクターとを含む組成物を、１つ以上のＴリンパ球を有する対象に投与することを含む方法も本明細書で企図され、ここで、ウイルスベクターは、発現されるヌクレオチド配列に作動可能に連結された発現制御配列を含む組換えポリヌクレオチドを含む発現ベクターを含み、組成物が１つ以上のＴリンパ球と接触すると、Ｔリンパ球は、組換えポリヌクレオチドによって遺伝的に形質導入される。いくつかの実施形態において、ウイルスベクターは、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団にコンジュゲートされている。いくつかの実施形態において、ウイルスベクターは、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団に静電的又は共有結合的にコンジュゲートされている。いくつかの実施形態において、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団は、表面修飾されている。いくつかの実施形態において、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団の表面修飾は、－ＯＨ（ヒドロキシル）、アミン、カルボン酸、ホスホネート、ハライド、アジド、アルキン、エポキシド、スルフヒドリル、ポリエチレンイミン、疎水性部分又はその塩であり、任意選択によりＣ
１
～Ｃ
２０
アルキル又は（－Ｏ（ＣＨ
２
－ＣＨ
２
－）
１～２５
リンカーを使用する。いくつかの実施形態において、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団の表面修飾は、一級、二級、三級又は四級アミンである。いくつかの実施形態において、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団は、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって測定されて約１０００～２０，０００Ｄａ、約１，２００～１５，０００Ｄａ、約１，５００～１２，０００Ｄａ、約２，０００Ｄａ、約３，０００Ｄａ、約４，０００Ｄａ、約５，０００Ｄａ、約６，０００Ｄａ、約７，０００Ｄａ、約８，０００Ｄａ、約９，０００Ｄａ又は約１０，０００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレンイミンで表面修飾されている。いくつかの実施形態において、ウイルスベクターは、レンチウイルス、レトロウイルス又はアデノウイルスである。いくつかの実施形態において、ヌクレオチド配列は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする。いくつかの実施形態において、ＣＡＲは、腫瘍抗原を標的とするように操作されている。いくつかの実施形態において、組成物は、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団又はメソポーラスシリカ粒子の第２の集団にコンジュゲート又は吸着されたＴ細胞刺激化合物又は腫瘍抗原を更に含む。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞刺激化合物又は腫瘍抗原は、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団にコンジュゲート又は吸着されている。いくつかの実施形態において、組成物は、メソポーラスシリカ粒子の第２の集団を含み、Ｔ細胞刺激化合物又は腫瘍抗原は、メソポーラスシリカ粒子の第２の集団又はメソポーラスシリカ粒子の第２の集団の表面の脂質エンベロープに直接コンジュゲートされている。いくつかの実施形態において、メソポーラスシリカ粒子の第１又は第２の集団は、メソポーラスシリカ粒子の第１又は第２の集団にコンジュゲート又は吸着されたサイトカインを更に含む。いくつかの実施形態において、サイトカインは、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＩＬ－２１若しくは形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ－β）又はそのアゴニスト、その模倣物、その変異体、その機能的フラグメント若しくはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、対象のＴリンパ球は、インビボで増殖する。いくつかの実施形態において、メソポーラスシリカ粒子は、メソポーラスシリカロッドの形態である。
【０００８】
インビトロでＴリンパ球集団を増殖させる方法であって、（ａ）Ｔリンパ球集団を、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団と、形質導入されたＴリンパ球集団を提供するためのウイルスベクターとを含む組成物と接触させること；及び（ｂ）形質導入されたＴリンパ球集団をＴ細胞刺激化合物又は腫瘍抗原及び任意選択によりサイトカインと接触させることを含む方法も本明細書で企図され、ここで、ウイルスベクターは、発現されるヌクレオチド配列に作動可能に連結された発現制御配列を含む組換えポリヌクレオチドを含む発現ベクターを含む。いくつかの実施形態において、ウイルスベクターは、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団にコンジュゲートされている。いくつかの実施形態において、ウイルスベクターは、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団に静電的又は共有結合的にコンジュゲートされている。いくつかの実施形態において、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団は、表面修飾されている。いくつかの実施形態において、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団の表面修飾は、－ＯＨ（ヒドロキシル）、アミン、カルボン酸、ホスホネート、ハライド、アジド、アルキン、エポキシド、スルフヒドリル、ポリエチレンイミン、疎水性部分又はその塩であり、任意選択によりＣ
１
～Ｃ
２０
アルキル又は（－Ｏ（ＣＨ
２
－ＣＨ
２
－）
１～２５
リンカーを使用する。いくつかの実施形態において、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団の表面修飾は、一級、二級、三級又は四級アミンである。いくつかの実施形態において、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団は、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって測定されて約１０００～２０，０００Ｄａ、約１，２００～１５，０００Ｄａ、約１，５００～１２，０００Ｄａ、約２，０００Ｄａ、約３，０００Ｄａ、約４，０００Ｄａ、約５，０００Ｄａ、約６，０００Ｄａ、約７，０００Ｄａ、約８，０００Ｄａ、約９，０００Ｄａ又は約１０，０００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレンイミンで表面修飾されている。いくつかの実施形態において、ウイルスベクターは、レンチウイルス、レトロウイルス又はアデノウイルスである。いくつかの実施形態において、ヌクレオチド配列は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする。いくつかの実施形態において、ＣＡＲは、腫瘍抗原を標的とするように操作されている。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞刺激化合物又は腫瘍抗原は、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団又はメソポーラスシリカ粒子の第２の集団にコンジュゲート又は吸着されており、Ｔ細胞刺激化合物又は腫瘍抗原は、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、抗ＣＤ２ｍＡｂ、抗ＣＤ３ｍＡｂ、抗ＣＤ２８ｍＡｂ、ネオ抗原ペプチド、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＲＯＲ１、メソテリン、ＣＤ３３／ＩＬ３Ｒａ、ｃ－Ｍｅｔ、ＰＳＭＡ、糖脂質Ｆ７７、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＧＤ－２、ＮＹ－ＥＳＯ－１ＴＣＲ、ＭＡＧＥＡ３ＴＣＲ又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞刺激化合物又は腫瘍抗原は、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団にコンジュゲート又は吸着されている。メソポーラスシリカ粒子の第２の集団を含むいくつかの実施形態において、Ｔ細胞刺激化合物又は腫瘍抗原は、メソポーラスシリカ粒子の第２の集団又はメソポーラスシリカ粒子の第２の集団の表面の脂質エンベロープにコンジュゲートされている。いくつかの実施形態において、方法は、（ｃ）Ｔリンパ球をサイトカインと接触させることを更に含み、サイトカインは、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＩＬ－２１若しくは形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ－β）又はそのアゴニスト、その模倣物、その変異体、その機能的フラグメント若しくはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、メソポーラスシリカ粒子は、メソポーラスシリカロッドの形態である。
【０００９】
腫瘍抗原の上昇した発現と関連する疾患、傷害又は状態を有する対象を処置する方法も本明細書で企図され、方法は、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団とウイルスベクターとを含む組成物を対象に投与することであって、ウイルスベクターは、腫瘍抗原を標的とするように操作されているキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするヌクレオチド配列に作動可能に連結された発現制御配列を含む組換えポリヌクレオチドを含む、投与することを含み、それにより対象を処置する。いくつかの実施形態において、ウイルスベクターは、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団にコンジュゲートされている。いくつかの実施形態において、ウイルスベクターは、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団に静電的又は共有結合的にコンジュゲートされている。いくつかの実施形態において、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団は、表面修飾されている。いくつかの実施形態において、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団の表面修飾は、－ＯＨ（ヒドロキシル）、アミン、カルボン酸、ホスホネート、ハライド、アジド、アルキン、エポキシド、スルフヒドリル、ポリエチレンイミン、疎水性部分又はその塩であり、任意選択によりＣ
１
～Ｃ
２０
アルキル又は（－Ｏ（ＣＨ
２
－ＣＨ
２
－）
１～２５
リンカーを使用する。いくつかの実施形態において、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団の表面修飾は、一級、二級、三級又は四級アミンである。いくつかの実施形態において、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団は、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって測定されて約１０００～２０，０００Ｄａ、約１，２００～１５，０００Ｄａ、約１，５００～１２，０００Ｄａ、約２，０００Ｄａ、約３，０００Ｄａ、約４，０００Ｄａ、約５，０００Ｄａ、約６，０００Ｄａ、約７，０００Ｄａ、約８，０００Ｄａ、約９，０００Ｄａ又は約１０，０００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレンイミンで表面修飾されている。いくつかの実施形態において、ウイルスベクターは、レンチウイルス、レトロウイルス又はアデノウイルスである。いくつかの実施形態において、組成物は、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団又はメソポーラスシリカ粒子の第２の集団にコンジュゲート又は吸着されたＴ細胞刺激化合物又は腫瘍抗原を更に含む。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞刺激化合物又は腫瘍抗原は、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団にコンジュゲート又は吸着されている。組成物がメソポーラスシリカ粒子の第２の集団を含むいくつかの実施形態において、Ｔ細胞刺激化合物又は腫瘍抗原は、メソポーラスシリカ粒子の第２の集団又はメソポーラスシリカ粒子の第２の集団の表面の脂質エンベロープに直接コンジュゲートされており、Ｔ細胞刺激化合物又は腫瘍抗原は、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、抗ＣＤ２ｍＡｂ、抗ＣＤ３ｍＡｂ、抗ＣＤ２８ｍＡｂ、ネオ抗原ペプチド、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＲＯＲ１、メソテリン、ＣＤ３３／ＩＬ３Ｒａ、ｃ－Ｍｅｔ、ＰＳＭＡ、糖脂質Ｆ７７、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＧＤ－２、ＮＹ－ＥＳＯ－１ＴＣＲ、ＭＡＧＥＡ３ＴＣＲ又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、メソポーラスシリカ粒子の第１又は第２の集団は、メソポーラスシリカ粒子の第１又は第２の集団にコンジュゲート又は吸着されたサイトカインを更に含む。いくつかの実施形態において、サイトカインは、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＩＬ－２１若しくは形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ－β）又はそのアゴニスト、その模倣物、その変異体、その機能的フラグメント若しくはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、メソポーラスシリカ粒子は、メソポーラスシリカロッドの形態である。
【００１０】
ウイルスベクターを対象における所望の作用部位に送達する方法であって、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団とウイルスベクターとを含む組成物を対象に投与することを含む方法も本明細書で企図される。いくつかの実施形態において、ウイルスベクターは、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団にコンジュゲートされている。いくつかの実施形態において、ウイルスベクターは、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団に静電的又は共有結合的にコンジュゲートされている。いくつかの実施形態において、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団は、表面修飾されている。いくつかの実施形態において、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団の表面修飾は、Ｃ
１～２０
アルキルアミン、Ｃ
１～２０
カルボン酸、Ｃ
１～２０
アジド及び置換又は非置換のＣ
１～２０
アルキルである。いくつかの実施形態において、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団の表面修飾は、一級、二級、三級又は四級アミンである。いくつかの実施形態において、ウイルスベクターは、レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス又はレンチウイルスである。いくつかの実施形態において、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団は、２～５０ｎｍの直径の細孔を含む。いくつかの実施形態において、メソポーラスシリカ粒子の第１の集団は、少なくとも約１００ｍ
２
／ｇの表面積を有する。いくつかの実施形態において、メソポーラスシリカ粒子は、メソポーラスシリカロッドの形態である。
（【００１１】以降は省略されています）

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