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公開番号2025069432
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-30
出願番号2025019263,2022522002
出願日2025-02-07,2020-09-30
発明の名称4-1BBに結合する抗体およびその用途
出願人ナンチンリーズバイオラブスカンパニー,リミティド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07K 16/28 20060101AFI20250422BHJP(有機化学)
要約【課題】ヒト4-1BBに特異的に結合する分離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分の提供。
【解決手段】本発明は、ヒト4-1BBに特異的に結合する分離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を開示する。本発明はまた、該抗体をコードする核酸分子、発現ベクター、宿主細胞、および該抗体を発現する方法に関する。本発明はさらに、二重特異性分子、および該抗体または二重特異性分子を含む医薬組成物、ならびに本開示の抗4-1BB抗体を用いる治療方法に関する。
【選択図】図1A
特許請求の範囲【請求項１】
３つの重鎖可変領域ＣＤＲ１領域、ＣＤＲ２領域およびＣＤＲ３領域と、３つの軽鎖可変領域ＣＤＲ１領域、ＣＤＲ２領域およびＣＤＲ３領域と、を含み、
前記重鎖可変領域ＣＤＲ１領域、ＣＤＲ２領域およびＣＤＲ３領域は、それぞれ配列番号１、２および３に示される配列からなり、前記軽鎖可変領域ＣＤＲ１領域、ＣＤＲ２領域およびＣＤＲ３領域は、それぞれ配列番号４、５および６に示される配列からなる、
４－１ＢＢに結合する抗体またはその抗原結合部分。
続きを表示（約 1,200 文字）【請求項２】
前記重鎖可変領域を含み、
前記重鎖可変領域は、配列番号２５または７７に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む又はからなる、
請求項１に記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項３】
前記軽鎖可変領域を含み、
前記軽鎖可変領域は、配列番号２６（Ｘ１＝ＳまたはＧ）または７８に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有するアミノ配列を含む又はからなる、
請求項１又は２に記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項４】
（１）配列番号２５に示されるアミノ酸配列を含む又はからなる重鎖可変領域と、配列番号２６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域；又は、
（２）配列番号７７に示されるアミノ酸配列を含む又はからなる重鎖可変領域と、配列番号７８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域
を含む、
請求項１に記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項５】
前記重鎖可変領域に連結された、配列番号３３、３４または７５のアミノ酸配列を有する重鎖定常領域、および／または、前記軽鎖可変領域に連結された、配列番号３５または６３のアミノ酸配列を有する軽鎖定常領域を含む、請求項１又は４に記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項６】
４－１ＢＢシグナル伝達を活性化し、モノクローナル抗体である、請求項１～５のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項７】
マウス、ヒト、キメラまたはヒト化抗体である、請求項１～６のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項８】
ＩｇＧ１、ＩｇＧ２またはＩｇＧ４アイソタイプである、請求項１～７のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項９】
抗原結合部分は、（ｉ）Ｆａｂ断片、（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）
２
断片、（ｉｉｉ）Ｆｄ断片、（ｉｖ）Ｆｖ断片、（ｖ）ｄＡｂ断片、（ｖｉ）ナノボディ、（ｖｉｉ）一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項１０】
第１の抗原結合領域および第２の結合領域を含み、
前記第１の結合領域は４－１ＢＢに結合し、
前記第１の結合領域は、請求項１に記載の前記重鎖ＣＤＲ１領域、ＣＤＲ２領域、ＣＤＲ３領域、および、前記軽鎖ＣＤＲ１領域、ＣＤＲ２領域、ＣＤＲ３領域；または、請求項２に記載の前記重鎖可変領域、および請求項３に記載の前記軽鎖可変領域；または請求項４に記載の前記重鎖可変領域および前記軽鎖可変領域
を含む、二重特異性抗体。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１０月１１日に出願された米国仮出願第６２／９１３，７４４号の優先権を主張し、その内容全体は参照により本出願に組み込まれる。
続きを表示（約 3,500 文字）【０００２】
技術分野
本開示は、一般に、機能性をもってヒト４－１ＢＢに特異的に結合する、分離されたモノクローナル抗体、特にヒトモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分に関する。本開示は、抗体またはその抗原結合部分をコードする核酸分子、発現ベクター、宿主細胞、および、抗体またはその抗原結合部分を発現させるための方法をも提供する。本開示は、二重特異性分子をさらに提供する。また、本開示は、抗体またはその抗原結合部分を含む医薬組成物、および、抗体またはその抗原結合部分を用いる治療方法をさらに提供する。
【背景技術】
【０００３】
４－１ＢＢは、ＣＤ１３７またはＴＮＦＲＳＦ９とも呼ばれ、腫瘍壊死因子受容体ファミリーのメンバーである。これは、ＴＣＲによって誘導されるＴ細胞の活性化を調節するＴ細胞表面上の共刺激分子として最もよく特徴付けられる。活性化された抗原提示細胞上で発現されるその主要な天然リガンドである４－１ＢＢＬにより結合すると、４－１ＢＢは、抗アポトーシス分子をアップレギュレートし、サイトカイン産生およびエフェクター機能を促進する。４－１ＢＢは、樹状細胞、活性化単球、ＮＫ細胞、好中球、好酸球、および肥満細胞にも見られ、４－１ＢＢシグナル伝達は、ＩＦＮ－γ分泌を刺激し、ＮＫ細胞の増殖およびＤＣ活性化を促進すると報告されている（ＣａｒｉａｄＣｈｅｓｔｅｒｅｔａｌ．，（２０１８）Ｂｌｏｏｄ１３１（１）：４９－５７）。
【０００４】
一方、４－１ＢＢの発現は、癌患者の腫瘍細胞および血清で観察される。主に腫瘍微小血管系およびアテローム性動脈硬化症領域内の炎症部位における血管壁に沿った４－１ＢＢ発現は、それが白血球遊走を媒介する可能性があることを示唆している（ＤｒｅｎｋａｒｄＤｅｔａｌ．，（２００７）ＦＡＳＥＢＪ．２１（２）：４５６－４６３）。さらに、Ｔ制御性細胞（Ｔｒｅｇ）上で４－１ＢＢを結紮すると、Ｔｒｅｇの増殖が誘導されることがある（ＺｈａｎｇＰｅｔａｌ．，（２００７）ＳｃａｎｄＪＩｍｍｕｎｏｌ．６６（４）：４３５－４４０）。
【０００５】
４－１ＢＢの複雑な機能を調べるために、Ｍｅｌｅｒｏ等は、１９９７年に免疫原性の低いＡｇ１０４Ａ肉腫および免疫原性の高いＰ８１５肥満細胞腫に対するアゴニスティック抗４－１ＢＢ抗体の効果を試験し、４－１ＢＢアゴニストの抗腫瘍活性を明らかにした（ＭｅｌｅｒｏＩｅｔａｌ．，（１９９７）ＮａｔｕｒｅＭｅｄ．３（６）：６８２－６８５）。その後、生後１２か月の４－１ＢＢＬ
－／－
マウスの約６０％がＢ細胞リンパ腫を発症し、４－１ＢＢＬ
－／－
マウスのＮＫ細胞数および活性が低下したことが報告された（ＭｉｄｄｅｎｄｏｒｐＳｅｔａｌ．，（２００９）Ｂｌｏｏｄ１１４（１１）：２２８０－２２８９；ＶｉｎａｙＤ．Ｓ．ｅｔａｌ．，（２００４）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７３（６）：４２１８－４２２９）。Ｂ１６．Ｆ１０黒色腫細胞の注射は、４－１ＢＢ
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マウスではより多くの死を引き起こしたが、４－１ＢＢ
＋／＋
マウスでは引き起こさなかった（ＪｕＳ．Ａｅｔａｌ．，（２００５）Ｉｍｍｕｎｏｌ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．８３（４）：３４４－３５１）。これらの発見により、４－１ＢＢは、強力な免疫系賦活剤および免疫療法の標的候補として浮上した。研究によると、４－１ＢＢアゴニストは、腫瘍、ウイルス感染症、自己免疫疾患の治療、および移植片の生存率の向上に使用できることが示されている（ＳｅｏＳ．Ｋｅｔａｌ．，（２００４）ＮａｔｕｒｅＭｅｄ．１０（１０）：１０８８－１０９４；ＳｕｎＹｅｔａｌ．，（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８（３）：１４５７－１４６５；ＡｇａｒｗａｌＡｅｔａｌ．，（２００８）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｒｇａｎ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ１３（４）：３６６－３７２）。
【０００６】
特に、４－１ＢＢの効果は、他の病態よりも癌において非常に詳細に研究されている。４－１ＢＢシグナル伝達は、細胞傷害性Ｔリンパ球において確立されたアネルギーを破壊し、逆転させることが判明した。例えば、Ｂ１６．ＳＩＹ黒色腫モデルでは、抗４－１ＢＢｍＡｂの投与により、ＩＬ－２分泌能を失ったＣＤ８＋ＴＩＬの機能が回復した（ＣａｒｉａｄＣｈｅｓｔｅｒｅｔａｌ．，（２０１８）ｓｕｐｒａ）。抗４－１ＢＢｍＡｂの抗腫瘍効果のほとんどは、ＣＤ８＋Ｔ細胞によって示されるが、ＮＫ、ＮＫＴ細胞、樹状細胞、およびＣＤ４＋Ｔ細胞は、腫瘍治療にも重要で必要であることが証明されている（ＤａｓｓＳ．Ｖｅｔａｌ．，（２０１４）ＢＭＢＲｅｐ．４７（３）：１２２－１２９）。さらに、抗４－１ＢＢ投与後のＩＣＡＭ－１やＣＸＡＭ－１などの一部の接着分子のアップレギュレーションにより、Ｔ細胞の腫瘍部位への遊走が増加することが見出された（ＰａｌａｚｏｎＡｅｔａｌ．，（２０１１）ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．７１（３）：８０１－８１１）。さらに重要なことに、抗４－１ＢＢ療法の有効性は、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、黒色腫、卵巣癌、扁平上皮肺癌など、他の固形腫瘍およびリンパ腫の予備的モデルでも実証されている（ＣａｒｉａｄＣｈｅｓｔｅｒｅｔａｌ．，（２０１８）ｓｕｐｒａ）。
【０００７】
ウレルマブは、ＢＭＳによって開発された完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体であり、臨床試験に参加した最初の抗４－１ＢＢ治療薬であった。これは、４－１ＢＢ発現免疫細胞に特異的に結合して活性化し、第１相および第２相の単剤療法試験で有望な有効性を示したが、用量依存的な様式で肝毒性を示した。耐量でのウレルマブの単剤療法および併用療法は、有望な免疫刺激薬力学効果を示したものの、抗腫瘍効果には限定的であった。Ｐｆｉｚｅｒのヒト化ＩｇＧ２モノクローナル抗体であるウトミルマブは、優れた安全性プロファイルを示しているが、ウレルマブと比較して弱い４－１ＢＢアゴニストである。現在では、リツキシマブ、ペムブロリズマブ、キイトルーダ、アベルマブ、および他の抗腫瘍抗体と組み合わせて、様々な癌の治療に用いる臨床試験が行われている（ＣａｒｉａｄＣｈｅｓｔｅｒｅｔａｌ．，（２０１８）ｓｕｐｒａ）。
【０００８】
さらに、抗４－１ＢＢと他の抗体（抗ＰＤ－１抗体など）との併用療法も臨床試験中である。例えば、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路を遮断するＰＤ－Ｌ１と４－１ＢＢの両方を同時に標的とし、ＰＤ－Ｌ１発現腫瘍細胞によるＰＤ－Ｌ１の架橋時に４－１ＢＢを介して共刺激シグナルを与える二重特異性抗体が必要である。しかしながら、米国特許ＵＳ２０１７／０１９８０５０Ａ１に記載されている二重特異性抗体は、標的細胞と架橋することなく４－１ＢＢシグナル伝達を活性化または誘導し、高い濃度で４－１ＢＢによって引き起こされる潜在的な毒性の懸念を提起した。
【０００９】
したがって、安全性プロファイルとアゴニズムとの間の最適なバランスを有する新しい抗４－１ＢＢ抗体を開発することが、当技術分野において依然として強く必要とされている。また、そのような抗４－１ＢＢ抗体は、４－１ＢＢおよび他の抗原、例えば、ＰＤ－Ｌ１に結合できる二重特異性抗体を含む、新たな二重特異性抗体を構築するのにも役立つであろう。４－１ＢＢに特異的に結合できる一方で、より高い親和性でＰＤ－Ｌ１などの他の抗原に結合できるこのような二重特異性抗体も、４－１ＢＢ抗体の領域での開発の目的である。
【発明の概要】
【００１０】
本開示は、４－１ＢＢ（例えば、ヒト４－１ＢＢ）に特異的に結合する、分離されたモノクローナルアゴニスト抗体、例えば、ヒト、マウス、キメラまたはヒト化モノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する。一実施形態において、本発明の抗体は、安全性プロファイルとアゴニズムとの間に最適なバランスを提供する。
（【００１１】以降は省略されています）

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