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公開番号2025071093
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-05-02
出願番号2025006544,2021529257
出願日2025-01-17,2019-08-02
発明の名称ポンペ病を処置するための筋標的化複合体およびそれらの使用
出願人ダインセラピューティクス,インコーポレーテッド,DYNE THERAPEUTICS, INC.
代理人個人
主分類A61K 38/47 20060101AFI20250424BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】本開示の側面は、分子ペイロードへ共有結合的に連結された筋標的化剤を含む複合体に関する。
【解決手段】いくつかの態様において、筋標的化剤は、筋細胞上の内在化する細胞表面受容体へ特異的に結合する。いくつかの態様において、分子ペイロードは、細胞中のグリコーゲンレベルを低減させる。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
筋細胞中のグリコーゲンレベルを低減させるために構成されている分子ペイロードへ共有結合的に連結された筋標的化剤を含む複合体であって、筋標的化剤が、筋細胞上の内在化する細胞表面受容体へ特異的に結合する、前記複合体。
続きを表示（約 790 文字）【請求項２】
筋標的化剤が、筋標的化抗体である、請求項1に記載の複合体。
【請求項３】
筋標的化抗体が、トランスフェリン受容体の細胞外エピトープへ特異的に結合する、請求項2に記載の複合体。
【請求項４】
トランスフェリン受容体の細胞外エピトープが、トランスフェリン受容体の先端ドメインのエピトープを含む、請求項3に記載の複合体。
【請求項５】
筋標的化抗体が、配列番号1～3のC89～F760の範囲にある配列のエピトープへ特異的に結合する、請求項3または4に記載の複合体。
【請求項６】
筋標的化抗体のトランスフェリン受容体への結合の平衡解離定数(Kd)が、10
-11
Mから10
-6
Mまでの範囲にある、請求項3～5のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項７】
筋標的化抗体が、トランスフェリン受容体のエピトープへの特異的な結合について、表1に列挙された抗体と競合する、請求項3～6のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項８】
筋標的化抗体が、トランスフェリン受容体のエピトープへの特異的な結合について、10
-6
M未満またはこれと等しいKdで競合する、請求項7に記載の複合体。
【請求項９】
Kdが、10
-11
M～10
-6
Mの範囲にある、請求項8に記載の複合体。
【請求項１０】
筋標的化抗体が、トランスフェリン受容体のトランスフェリン結合部位へ特異的に結合しないか、および/または筋標的化抗体が、トランスフェリンのトランスフェリン受容体への結合を阻害しない、請求項3～9のいずれか一項に記載の複合体。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2018年8月2日に出願された表題「MUSCLE TARGETING COMPLEXES AND USES THEREOF FOR TREATING POMPE DISEASE」の米国仮出願第62/713,959号の出願日の利益を主張するものである;その内容はその全体が参照されることによって本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 3,200 文字）【０００２】
本発明の分野
本出願は、分子ペイロード(molecular payloads)(例として、オリゴヌクレオチド)を細胞へ送達するための標的化複合体、およびそれらの使用、具体的に疾患の処置に関する使用、に関する。
【０００３】
配列表への言及
本出願は、電子書式で配列表と共に出願されている。配列表は、2019年7月31日に作成された、サイズが65キロバイトのD082470003WO00-SEQ.txtという表題のファイルとして提供される。電子書式の配列表中の情報はその全体が参照されることによって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
ライソゾーム病(lysosomal storage diseases)は、リソソームのヒドロリアーゼや膜貫通タンパク質の欠損によって引き起こされる遺伝性障害の群である。これらの疾患は、しばしば、様々な未消化の基質の進行性の蓄積と細胞輸送経路の調節不全により特徴付けられる。ポンペ病(PD)は、進行性の筋力低下、低減した筋緊張(筋緊張低下)、心臓肥大、および呼吸困難に繋がる、筋細胞におけるグリコーゲンの集積により特徴付けられる常染色体劣性のリソソーム蓄積症(lysosomal storage disorder)である。重症の場合において、症状はしばしば出生時に現れるが、生涯を通じて発症することもあり、米国においてはおよそ40,000人に1人がポンペ病に罹患している。ポンペ病は、酵素である酸性アルファ-グルコシダーゼ(acid alpha-glucosidase)をコードするGAA遺伝子における突然変異に起因する。GAA酵素は、リソソーム中でグリコーゲンをグルコースに分解する。GAA遺伝子中のある種の突然変異は、リソソームにおけるグリコーゲンの有毒な集積に繋がる、減少した酵素活性をもたらす。一例として、c.-32-13T>G(IVS1)GAAバリアントは、pre-mRNAスプライシングの間にエキソン2スキッピングを促進し、それは、小児/成人疾患形態にとって最も一般的なバリアントである。グリコーゲンは、グリコーゲンシンターゼ1(GYS1遺伝子にコードされる)を含む多数の酵素によって合成される。グリコーゲンの集積は、とくに筋細胞にとって有害であり、PDの症状である進行性の筋力低下に繋がる。PDのための現在の処置は、遺伝子組換え体である野生型ヒトGAAタンパク質の投与を含む、酵素補充療法(enzyme replacement therapy)を含む。
【発明の概要】
【０００５】
発明の概要
いくつかの側面に従うと、本開示は、分子ペイロードを筋細胞へ送達することを目的として、それらの細胞を標的にする複合体を提供する。いくつかの態様において、本明細書で提供される複合体は、対象、例えば、リソソーム酵素である酸アルファグルコシダーゼ(GAA)をコードする遺伝子にc.-32-13T>G(IVS1)バリアントを有する対象の細胞における異常なスプライシングを修正するオリゴヌクレオチドを送達するためにとくに有用である。いくつかの態様において、本明細書で提供される複合体はまた、GYS1などのグリコーゲン合成経路における酵素の発現を阻害する分子ペイロードを送達するのにとくに有用であり、それにより、例えば、ポンペ病を有するかまたはこれを有すると疑われる対象において、グリコーゲン合成を減少させる。いくつかの態様において、本明細書で提供される複合体は、野生型GAAタンパク質またはそれをコードするポリヌクレオチドを対象に、例としてポンペ病を有するかまたはこれを有すると疑われる対象に送達する分子ペイロードを送達するのにとくに有用である。いくつかの態様において、ポンペ病を有するかまたはこれを有すると疑われる対象を処置するために、2以上の複合体を、例として、同時に投与してもよい。結果的に、いくつかの態様において、本明細書に提供される複合体は、分子ペイロードを筋細胞へ送達することを目的として、筋細胞の表面上の受容体へ特異的に結合する筋標的化剤(例として、筋標的化抗体)を含む。いくつかの態様において、複合体は、受容体に媒介される内在化を介して細胞中へ取り入れられ、これを受け分子ペイロードは細胞内部に放出されて機能を果たし得る。例えば、オリゴヌクレオチドを送達するように改変された複合体は、オリゴヌクレオチドが、スプライスバリアントを修正し得る(例として、GAAにおけるエキソン2スキッピングを修正し得る)、または(例として、筋細胞におけるGYS1の)遺伝子発現を阻害し得るように、オリゴヌクレオチドを放出してもよい。いくつかの態様において、野生型GAAタンパク質を送達するように改変された複合体は、野生型GAAタンパク質またはそれをコードする組換え核酸を放出して、細胞内GAAを増大させてもよい。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、複合体のオリゴヌクレオチドと筋標的化剤とを接続する共有結合性リンカーのエンドソーム切断によって放出される。
【０００６】
本開示のいくつかの側面は、筋細胞中のグリコーゲンレベルを低減させるために構成されている分子ペイロードへ共有結合的に連結された筋標的化剤を含む複合体を含み、ここで筋標的化剤は、筋細胞上の内在化する細胞表面受容体へ特異的に結合する。
【０００７】
いくつかの態様において、筋標的化剤は、筋標的化抗体である。いくつかの態様において、筋標的化抗体は、トランスフェリン受容体の細胞外エピトープ(例として、トランスフェリン受容体の先端ドメイン(apical domain)のエピトープ)へ特異的に結合する抗体である。筋標的化抗体は、配列番号1～3のC89～F760の範囲にある配列のエピトープへ特異的に結合してもよい。いくつかの態様において、筋標的化抗体のトランスフェリン受容体への結合の平衡解離定数(Kd)は、10
-11
Mから10
-6
Mまでの範囲にある。
【０００８】
いくつかの態様において、複合体の筋標的化抗体は、トランスフェリン受容体のエピトープへの特異的な結合について、表1中に列挙された抗体と競合する(例として、トランスフェリン受容体のエピトープへの特異的な結合について、10
-6
M未満またはこれと等しいKd、例として、10
-11
M～10
-6
Mの範囲にあるKdで競合する)。
【０００９】
いくつかの態様において、複合体の筋標的化抗体は、トランスフェリン受容体のトランスフェリン結合部位へ特異的に結合しないか、および/またはトランスフェリンのトランスフェリン受容体への結合を阻害しない。いくつかの態様において、複合体の筋標的化抗体は、ヒト、霊長目の非ヒト動物、および齧歯類の動物のトランスフェリン受容体のうち2種以上の細胞外エピトープと交差反応する。いくつかの態様において、複合体の筋標的化抗体は、トランスフェリン受容体に媒介される分子ペイロードの筋細胞中への内在化を促進するように構成されている。
【００１０】
筋標的化抗体(例として、筋標的化抗体は、トランスフェリン受容体の細胞外エピトープへ特異的に結合する抗体である)は、キメラ抗体であるが、ここで任意にキメラ抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。筋標的化抗体は、ScFv、Fabフラグメント、Fab'フラグメント、F(ab')
2
フラグメント、またはFvフラグメントの形態であってもよい。
（【００１１】以降は省略されています）

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