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公開番号2025072556
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-05-09
出願番号2025018867,2021545375
出願日2025-02-07,2020-02-03
発明の名称リソソーム蓄積性疾患と関連する症状および障害を処置するための方法
出願人ジェンザイム・コーポレーション
代理人個人,個人
主分類A61K 31/439 20060101AFI20250430BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】リソソーム蓄積性疾患と関連する特定の症状および障害を処置または阻止するための方法で使用するための医薬組成物を提供する。
【解決手段】(a)それを必要とする対象における、リソソーム蓄積性疾患と関連している、運動失調を含む、認知機能障害および/または歩行異常;または(b)それを必要とする対象における、核上性注視軽症麻痺(例えば、リソソーム蓄積性疾患と関連する);を処置または阻止するための方法で使用するための医薬組成物であって、前記医薬組成物は、有効量の式(I)
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の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む、前記医薬組成物である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
それを必要とする対象において核上性注視軽症麻痺（例えば、リソソーム蓄積性疾患と関連する）を処置または阻止するための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、前記方法
TIFF
2025072556000043.tif
45
136
（式中：
Ｒ
１
は、水素、ハロゲン（例えば、フッ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、アミノ、Ｃ
１～６
－アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、Ｃ
２～６
－アルケニル、Ｃ
２～６
－アルキニル、Ｃ
１～６
－アルキルオキシ、Ｃ
２～６
－アルケニルオキシ、およびＣ
２～６
－アルキニルオキシから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、またはアルキニルオキシは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオまたはアミノから選択される１つまたはそれ以上（例えば、１、２または３つ）の基で場合により置換されており；
Ｒ
２
およびＲ
３
は、１つもしくはそれ以上（例えば１、２もしくは３つ）のハロゲンによって場合により置換されたＣ
１～３
－アルキルから独立して選択されるか、またはＲ
２
およびＲ
３
は、１つもしくはそれ以上（例えば１もしくは２つの）のハロゲンによって場合により置換されたシクロプロピルもしくはシクロブチル基を一緒に形成しており；
Ｒ
４
、Ｒ
５
およびＲ
６
は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、アミノ、Ｃ
１～６
－アルキル、およびＣ
１～６
－アルキルオキシからそれぞれ独立して選択され、ここで、前記アルキルまたはアルキルオキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ
１～６
－アルキルオキシから選択される１つまたはそれ以上（例えば１、２または３つ）の基によって場合により置換されており；
Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アミノ、ニトロ、Ｃ
１～６
アルコキシおよびＣ
１～６
アルキルから独立して選択される１、２または３つの基で場合により置換された５または６員アリールまたはヘテロアリール基（例えば、フェニルまたはチアゾリル）である）。
続きを表示（約 1,000 文字）【請求項２】
Ｒ
１
は、水素、フッ素、メチルおよびエチルから選択され、前記メチルまたはエチルは、ハロゲン、ヒドロキシ、チオまたはアミノから選択される１または２つの基によって場合により置換されている、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ
２
およびＲ
３
は、１つまたはそれ以上のフッ素で場合により置換されたメチルおよびエチル基からそれぞれ独立して選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ
４
は、ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ
１～３
－アルキル（例えば、メチル）およびＣ
１～３
－アルキルオキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）から選択され、ここで、前記アルキルまたはアルキルオキシは、ハロゲンおよびＣ
１～３
－アルキルオキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）から選択される１つまたはそれ以上（例えば、１、２または３つ）の基によって場合により置換されている、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ
５
およびＲ
６
はそれぞれ水素である、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ
４
は、フッ素または２－メトキシエトキシであり、Ｒ
５
およびＲ
６
は水素である、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ
４
は、それが結合しているフェニル環の４位に（すなわち、Ａ置換基に対してパラで）位置する、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アミノ、ニトロ、Ｃ
１～６
アルコキシおよびＣ
１～６
アルキル（例えば、メチル）から独立して選択される１、２または３つの基で場合により置換されたフェニルである、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
Ａ置換基に結合している２つの基は、互いに１，３または１，４の関係で（すなわち、メタまたはパラで）位置する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ａは、ＮおよびＳから選択される１または２つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基である、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年２月４日に出願された米国特許仮出願第６２／８００，９９６号、２０１９年５月２２日に出願された同第６２／８５１，４３３号、２０１９年８月３０日に出願された同第６２／８９４，１６７号、２０１９年１１月１９日に出願された同第６２／９３７，６１８号、および２０２０年１月１７日に出願された同第６２／９６２，６４７号の優先権および利点を主張する国際出願であり、これらの内容はそれぞれ、その全体が本明細書によって組み入られるものとする。
続きを表示（約 3,600 文字）【０００２】
本発明は、特にリソソーム蓄積性疾患と関連する症状および障害を処置または阻止するための方法であって、式（Ｉ）のキヌクリジン化合物を、酵素補充療法薬と場合により組み合わせて使用する、方法に関する。これは、例えばゴーシェ病またはニーマンピック病Ｃ型を有する患者における水平および垂直サッケード注視軽症麻痺ならびに認知欠損または歩行障害を含む核上性注視軽症麻痺（Palsy）を含む。
【背景技術】
【０００３】
リソソーム蓄積性疾患
リソソーム蓄積性疾患（ＬＳＤ）は、リソソーム機能における欠陥によって引き起こされる約５０種類の稀な遺伝性の代謝疾患のグループである。一般的に、ＬＳＤを呈する患者は、基質の代謝を担う酵素の欠乏もしくは欠陥に起因して、または適切な酵素機能に必須の酵素活性化因子の欠乏に起因して有害なレベルの基質（すなわち、貯蔵材料）をリソソーム中に蓄積する。大部分のＬＳＤは、単一の酵素、通常は脂質または糖タンパク質の代謝に関与する酵素に関する欠陥または欠乏によって引き起こされる。より一般的なＬＳＤの一部としては、ゴーシェ病、ファブリー病およびニーマンピック病（Ｃ型）がある。ゴーシェ、ファブリーおよびニーマンピックはスフィンゴリピドースの例である。これらの疾患はそれぞれ、基本的な遺伝的欠陥によって直接的にまたは間接的に引き起こされる一連の症状と関連する。結果的に、これらと関連する症状または障害が、異なる処置方法で効果的に処置することができるかどうかを予測することは困難なことが多い。いくつかのＬＳＤに共通する症状としては、サッケード眼球運動における変化、認知的機能障害、および歩行障害、例えば運動失調がある。これらの症状は、ゴーシェ病（例えば、３型）およびニーマンピック病（Ｃ型）において特に一般的である。
【０００４】
ＬＳＤにおけるサッケード眼球運動欠陥
眼球運動のいくつかの機能分類が存在し、サッケード、円滑性追跡、視運動性眼振（ＯＫＮ）、前庭反射、および両眼離反運動が含まれており、それぞれが、個別の皮質、脳幹および小脳性核上性ネットワークによって制御される。脳幹核上性サッケード中枢不全は、サッケード注視軽症麻痺とも称される核上性注視軽症麻痺をもたらす。「核上性」は、脳幹の中脳（動眼神経、滑車神経）または脳幹の橋（外転神経）における関連する脳神経核よりも上位の欠陥の位置を指す。動眼、滑車および外転神経は、眼を動かす小さな筋肉を制御する唯一の脳神経であり、神経自体に対する病変が共同注視軽症麻痺をもたらすことはない。
【０００５】
サッケードは、同じ向きにおける固視の２回以上の相間の両眼の迅速な同時運動である。サッケードは、通常視野における物体を追跡しながらジャンプすることなくスムーズに運動する円滑性追跡運動とは対照的である。サッケードは、視力の固定、急速な眼球運動、および視運動性眼振の速い相のための機序として役割を果たす。サッケードは、前頭皮質の前頭眼野領域によって皮質で、または上丘（中脳の領域）によって皮質下で制御され
る。サッケードは、読書中、および周囲のすぐ傍を見渡す場合に特に重要である。網膜の高解像度領域である中心窩は非常に小さい（約１～２度の視覚幅）ため、サッケード眼球運動は、視野内の小さな物体を解像することにおいて重要である。熟練した読み手であれば、平均２５０ミリ秒毎に読書する間、および２０～４０ミリ秒続く各サッケードの間に自身の眼を移動させ、注視標的は、平均７～９文字（１～２０文字の範囲）にわたって移動する。
【０００６】
サッケード中の眼のピーク角スピードは、ヒトでは１秒あたり９００度に到達する場合がある。予測しない刺激に対する応答におけるサッケードは、開始するためには約２００ミリ秒しか通常かからず、振幅に応じて約２０ミリ秒から２００ミリ秒持続される。サッケードの振幅は、眼球運動中に眼が移動する角距離である。頭部が固定されたサッケードは、最大９０度の振幅を有する場合があるが、大部分の状態下で２０度を超える注視のいずれのシフトも頭部の動きが伴う。これらの注視サッケード中、眼は最初にサッケードを受けて注視を標的にシフトし、頭部がゆっくりと続き、同時に眼は標的に焦点を合わせることを維持する。後者は前庭眼反射（ＶＯＲ）と称され、これは、網膜における視覚焦点を維持するために、眼が頭部の動きと反対方向にゆっくりとシフトするように機能する。頭部はほぼ常にわずかに動いており、ＶＯＲは、ほぼ全ての環境下で視覚を安定化するために必須であるが、特に読書中に必須である。
【０００７】
サッケード注視軽症麻痺は、水平に、垂直に、またはこれら両方にサッケードの遅延をもたらす場合があり、範囲制限の有無にかかわらず存在する場合がある。水平または垂直サッケード軽症麻痺が存在するかどうかは、病状に関与する脳の正確な領域に依存する。
【０００８】
ゴーシェ病（ＧＤ）は、稀な常染色体劣性リソソーム蓄積性疾患である。ＧＤ患者は、ベータ－グルコセレブロシダーゼとしても知られるグルコシルセラミダーゼ（ＧＣ）をコードするＧＢＡ１遺伝子において突然変異を有する。この酵素は、スフィンゴ糖脂質をその構成成分に分解すること、例えば、グルコシルセラミド（ＧＬＣ；グルコセレブロシドとしても知られる）をグルコースとセラミドに分解することを担う。単球およびマクロファージは、ＧＬＣを含む特に高含有量のリソソームを有し、ＧＤ患者では、これらの細胞は肥大するようになり、毒性濃度のＧＬＣを蓄積する。これらのいわゆる「ゴーシェ細胞」は、骨、骨髄、脾臓、肝臓、肺および脳を含むいくつかの臓器に蓄積する。これは全身的に脾腫、肝腫大、貧血、血小板減少症、白血球減少症、骨減少症、骨壊死、および他の病理学的異常をもたらす。
【０００９】
３種類のサブタイプのゴーシェ病が存在し、これらは、発病年齢、重症度、および神経学的所見の存在の点で異なる。非神経細胞障害性ＧＤの１型ゴーシェ病（ＧＤ－１）は、最も一般的な形態であり、診断時の年齢中央値は２８歳で、平均余命はわずかに短い。ＧＤ－１では、ＧＣ酵素はいくつかの機能を保持しており、神経学的関与はない。２型ＧＤは急性神経細胞障害性ＧＤであり、乳児期の診断、重度の神経学的関与、および通常生後２年以内での死亡を伴う。２型患者におけるＧＣ酵素は、ＧＤ－１と比較して機能の点で大幅に損なわれている。３型ＧＤは慢性神経細胞障害性ＧＤであり、小児期の診断、神経学的関与のゆっくりとした悪化、および通常３０年以内の平均余命を伴う。ＧＤ－３の症状としては、脾臓および肝臓の異常、疲労、出血、発作および核上性注視軽症麻痺がある。ＧＤ－３患者における神経学的所見は、疾患の経過にわたって次第に進行する。更に消耗性の特徴のうちの１つは注視軽症麻痺であり、これはサッケード眼球運動を制御する神経経路における欠陥である。疾患の初期の相の間は、水平サッケードが遅くなる。疾患は、完全な水平サッケード軽症麻痺およびさまざまな程度の垂直サッケード軽症麻痺に進行する。ＶＯＲもＧＤ－３患者において損なわれる場合がある。疾患のこれらの特徴は、ＧＤ－３患者の生活の質に深刻な影響を及ぼし、教育および雇用の見通しを妨げる場合がある。
【００１０】
ＧＤ－１およびＧＤ－３に関する現存する処置は、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼ、またはタリグルセラーゼを使用した組換え酵素補充療法薬（ＥＲＴ）、およびミグルスタットまたはエリグルスタットを使用した基質減少療法（ＳＲＴ）に限定される。例えば、非特許文献１を参照されたい。主な処置レジメンのイミグルセラーゼはヒトＧＣの組換えバージョンであり、チャイニーズハムスターの卵巣細胞から作製され、１～２週間毎に静脈内注射によって徐々に（典型的には、１～２時間かけて）投与される。１９９８年から米国で利用可能であったベラグルセラーゼは、もうひとつの組換えヒトＧＣ類似体であり、これは線維肉腫細胞株から作製され、２０１０年にＦＤＡ承認されている。タリグルセラーゼは同様であり、遺伝子改変されたニンジン植物根の細胞を使用して作製され、２０１２年から承認されている。これらの全ての処置は、病院または他の医療機関におけるＩＶ投与を必要とし、組換え酵素は血液脳関門を通過せず、その結果、ＧＤの神経学的症状を処置することはできない。したがって、これらのＥＲＴレジメンは、ＧＤ－１患者の処置において効果的であることが立証されているが、ＧＤ－３患者では、疾患の非神経学的症状の処置においてのみ効果的である。
（【００１１】以降は省略されています）

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