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公開番号2025061048
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-10
出願番号2025001996,2022504181
出願日2025-01-06,2020-07-22
発明の名称ATRキナーゼ阻害剤としての置換2-モルホリノピリジン誘導体
出願人リペアセラピューティクスインコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C07D 471/04 20060101AFI20250403BHJP(有機化学)
要約【課題】新たな抗がん療法、特に、ATRキナーゼ阻害剤に基づく抗がん療法を提供すること。
【解決手段】以下の式(I):
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の化合物またはその薬学的に許容される塩が開示されている。さらに、式(I)の化合物を含む医薬組成物、およびそれらの調製のための方法も開示されている。式(I)の化合物は、毛細血管拡張性運動失調症、およびRAD-3関連プロテインキナーゼ(ATR)の阻害剤であり得、がんなどの疾患または状態の処置のために用いることができる。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（Ｉ）：
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2025061048000167.jpg
68
170
［式中、
JPEG
2025061048000168.jpg
17
170
は二重結合であり、各Ｙが独立してＮまたはＣＲ
４
であるか；あるいは
JPEG
2025061048000169.jpg
17
170
は単結合であり、各Ｙが独立してＮＲ
Ｙ
、カルボニル、またはＣ（Ｒ
Ｙ
）
２
であり、その場合、各Ｒ
Ｙ
は独立してＨまたは任意選択で置換されるＣ
１－６
アルキルであり；
Ｒ
１
は、任意選択で置換されるＣ
１－６
アルキルまたはＨであり；
Ｒ
２
は、
JPEG
2025061048000170.jpg
161
170
JPEG
2025061048000171.jpg
242
170
JPEG
2025061048000172.jpg
68
170
であり；
Ｒ
３
は、任意選択で置換されるＣ
１－９
ヘテロアリールまたは任意選択で置換されるＣ
１－９
ヘテロアリールＣ
１－６
アルキルであり；
各Ｒ
４
は、独立して、水素、ハロゲン、任意選択で置換されるＣ
１－６
アルキル、任意選択で置換されるＣ
２－６
アルケニル、または任意選択で置換されるＣ
２－６
アルキニルであり；かつ
Ｘは水素またはハロゲンである］の化合物またはその薬学的に許容される塩。
続きを表示（約 1,000 文字）【請求項２】
前記化合物が、式（ＩＩ）：
JPEG
2025061048000173.jpg
68
170
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、式（ＩＢ）：
JPEG
2025061048000174.jpg
68
170
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、式（ＩＢ－ａ）：
JPEG
2025061048000175.jpg
68
170
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、式（Ｉ－ａ）：
JPEG
2025061048000176.jpg
68
170
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、式（ＩＡ）：
JPEG
2025061048000177.jpg
75
170
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が、式（ＩＡ－ａ）：
JPEG
2025061048000178.jpg
68
170
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が、式（ＩＣ）：
JPEG
2025061048000179.jpg
75
170
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、式（ＩＣ－ａ）：
JPEG
2025061048000180.jpg
75
170
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ
１
がメチルである、請求項１に記載の化合物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物及び医薬組成物、それらの調製、ならびに疾患または病態、例えば、がん、特に、毛細血管拡張性運動失調症及びＲＡＤ３関連タンパク質（ＡＴＲ）キナーゼの活性に依存する疾患または病態（例えば、がん）の治療におけるその使用に関する。
続きを表示（約 1,700 文字）【背景技術】
【０００２】
ＤＮＡ損傷は、紫外線、Ｘ線、ならびに活性酸素及び塩基の加水分解などの内因性ストレス要因を含む環境傷害の結果として、細胞内で継続的に発生する。がん細胞は、本質的に細胞内での高頻度なＤＮＡ複製により誘発されるＤＮＡ損傷を受ける頻度が高い。いくつかのＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）経路は、ＤＮＡ損傷の修復を助け、損傷したＤＮＡをもつ細胞の複製を停止する細胞チェックポイントとして機能することで、損傷したＤＮＡが娘細胞に継承される前に修復機能の発生を可能にするように高度に系統的な進化を遂げている。特定されたＤＮＡ修復経路はそれぞれ、異なっているが重複する種類のＤＮＡ損傷を感知して修復する。
【０００３】
重要な細胞周期チェックポイントとして機能する主要なＤＤＲタンパク質のひとつが、ホスホイノシタイド３－キナーゼ関連プロテインキナーゼ（ＰＩＫＫ）のファミリーに関連する、毛細血管拡張性運動失調症変異及びｒａｄ３関連（ＡＴＲ）キナーゼである。ＡＴＲは、複製フォークの停止またはヌクレオチド除去修復中に生じる一本鎖（ｓｓ）ＤＮＡ損傷によって活性化されるが、相同組換え時のＤＮＡ末端切除後の二本鎖切断によっても活性化される。ＡＴＲは、ＡＴＲ相互作用タンパク質（ＡＴＲＩＰ）と呼ばれる補助因子とともに、ｓｓＤＮＡを被覆するＲＰＡタンパク質に結合することによりＤＮＡ損傷部位に動員される。次に、ＡＴＲ／ＡＴＲＩＰ複合体が、９－１－１複合体（ＲＡＤ９、ＲＡＤ１、及びＨＵＳ１）の追加因子の動員により活性化される。９－１－１複合体は、後続のＴＯＰＢＰ１タンパク質を動員し、細胞周期の停止をもたらす下流リン酸化カスケードの活性化にとって重要な工程を代表するものである。ＡＴＲキナーゼの主な標的はＣＨＫ１であり、ＣＨＫ１はリン酸化されると、ｃｄｃ２５タンパク質とＷｅｅ１の両方を標的とし、サイクリン依存性キナーゼ活性の阻害、及びＳ期またはＧ２／Ｍでの細胞周期停止を引き起こす。
【０００４】
ＡＴＲは細胞分裂に不可欠であるため、重要ながん標的であると特定されている。ＡＴＲ欠損マウスは胚性致死性であるが、条件付きＡＴＲノックアウトされた成体マウスは、急速に増殖する組織及び幹細胞集団での効果により生存可能である。ＡＴＲ欠損マウス胚性幹細胞は、１～２倍に分裂しただけで、その後、死に至るが、これは分裂細胞の維持にはＡＴＲが必要であることを示唆している。興味深いことに、ＡＴＲの発現を正常レベルの１０％に低下させる低次形態ＡＴＲ変異を保有するマウスは、骨髄または腸上皮細胞などの増殖中の正常細胞への影響を最小限に抑えながら、Ｈ－ｒａｓＧ１２Ｄ誘発性腫瘍増殖の低下を示した。したがって、発がん性変異、機能不全Ｇ１／Ｓチェックポイント制御（例えば、ｐ５３機能の欠損）、他のＤＮＡ修復経路（例えば、ＡＴＭ）の欠損、またはＤＮＡ損傷剤（例えば、放射線療法または化学療法剤）の影響を受ける欠損に起因する高レベルの複製ストレスを有するがん細胞は、ＤＮＡの修復と生存に関してよりＡＴＲに依存する。総じて、こうした結果は、ＡＴＲ阻害に対する増殖腫瘍細胞の選択的感受性の理論的根拠、及び健常増殖細胞にわたる治療域の可能性を強化するものである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
新たな抗がん療法、特にＡＴＲ阻害剤に基づく抗がん療法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
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2025061048000001.jpg
68
170
【０００８】
［式中、
【０００９】
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2025061048000002.jpg
25
170
【００１０】
は二重結合であり、各Ｙが独立してＮまたはＣＲ
４
であるか；あるいは
（【００１１】以降は省略されています）

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