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公開番号2025040355
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-24
出願番号2023147238
出願日2023-09-11
発明の名称新規アミド化反応
出願人国立大学法人京都大学
代理人弁理士法人三枝国際特許事務所
主分類C07C 231/10 20060101AFI20250314BHJP(有機化学)
要約【課題】カルボン酸の異性化等の副反応を抑制可能で、かつ精製や廃棄物の処理コストも低減したアミド化反応の開発。
【解決手段】
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で表される基(v)を有する化合物と化合物(6)若しくはその塩とを反応させることを含む基(vii)を有する化合物及び化合物(8)を製造する方法。(式中、R²は炭素数1～6のアルキル基を示し、R³及びR⁴は、(I)R³は水素原子を、R⁴は-CH(R^as)-COOR^pro(当該式中、R^asはアミノ酸側鎖を示し、R^proはカルボン酸保護基を示す)を示すか、あるいは、(II)同一又は異なって、水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数1～6のアルキル基を示し、R^sはR^s1-SO₂-で表される基であり、R^s1-は、炭素数1～6のアルキル基、あるいは炭素数1～6のアルキル基で置換されていてもよいフェニル基を示す。)
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
TIFF
2025040355000059.tif
28
170
式：
TIFF
2025040355000060.tif
23
170
で表される基（ｖ）を有する化合物と化合物（６）若しくはその塩とを反応させることを含む、
式：
TIFF
2025040355000061.tif
20
170
で表される基（ｖｉｉ）を有する化合物及び化合物（８）を製造する方法。
（式中、
Ｒ
２
は炭素数１～６のアルキル基を示し、
Ｒ
３
及びＲ
４
は、（Ｉ）Ｒ
３
は水素原子を、Ｒ
４
は－ＣＨ（Ｒ
ａｓ
）－ＣＯＯＲ
ｐｒｏ
（当該式中、Ｒ
ａｓ
はアミノ酸側鎖を示し、Ｒ
ｐｒｏ
はカルボン酸保護基を示す）を示すか、あるいは、（ＩＩ）同一又は異なって、水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基を示し、
Ｒ
ｓ
はＲ
ｓ１
－ＳＯ
２
－で表される基であり、Ｒ
ｓ１
は、炭素数１～６のアルキル基、あるいは、炭素数１～６のアルキル基で置換されていてもよいフェニル基を示す。）
続きを表示（約 1,400 文字）【請求項２】
基（ｖ）を有する化合物が、式：
TIFF
2025040355000062.tif
23
170
（式中、Ｒ
１
は、Ｒ
１
－ＣＯＯＨがペプチド若しくはアミノ酸を表す基であり、Ｒ
２
及びＲ
ｓ
は前記に同じ）で表される化合物（５）であり、
Ｒ
３
及びＲ
４
は、（Ｉ）Ｒ
３
は水素原子を、Ｒ
４
は－ＣＨ（Ｒ
ａｓ
）－ＣＯＯＲ
ｐｒｏ
（当該式中、Ｒ
ａｓ
はアミノ酸側鎖を示し、Ｒ
ｐｒｏ
はカルボン酸保護基を示す。）を示す、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
TIFF
2025040355000063.tif
27
170
式：
TIFF
2025040355000064.tif
16
170
で表される基（ｉｉｉ）を有する化合物と化合物（４）とを反応させ、
式：
TIFF
2025040355000065.tif
23
170
で表される基（ｖ）を有する化合物を製造することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ
２
及びＲ
ｓ
は前記に同じ。）
【請求項４】
基（ｉｉｉ）を有する化合物が、式：
TIFF
2025040355000066.tif
15
170
（式中、Ｒ
１
は、Ｒ
１
－ＣＯＯＨがペプチド若しくはアミノ酸を表す基であり、Ｒ
ｓ
は前記に同じ）で表される化合物（３）である、
請求項３に記載の方法。
【請求項５】
TIFF
2025040355000067.tif
31
170
式：
TIFF
2025040355000068.tif
15
170
で表される基（ｉ）を有する化合物と化合物（２）とを反応させて、
式：
TIFF
2025040355000069.tif
16
170
で表される基（ｉｉｉ）を有する化合物を製造すること、
当該基（ｉｉｉ）を有する化合物と化合物（４）とを反応させて、
式：
TIFF
2025040355000070.tif
23
170
で表される基（ｖ）を有する化合物を製造すること、並びに
当該基（ｖ）を有する化合物と化合物（６）若しくはその塩とを反応させることを含む、請求項３に記載の
式：
TIFF
2025040355000071.tif
20
170
で表される基（ｖｉｉ）を有する化合物及び化合物（８）を製造する方法。
（式中、Ｘ、Ｒ
２
～Ｒ
４
及びＲ
ｓ
は前記に同じ。）
【請求項６】
基（ｉ）を有する化合物が、ペプチド若しくはアミノ酸である、請求項５に記載の方法。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本開示は新規なアミド化反応等に関し、より詳細には縮合剤を使用せずに行い得る新規なアミド化反応等に関する。
続きを表示（約 1,500 文字）【背景技術】
【０００２】
アミド結合生成反応は医薬品及び化成品合成において頻出するのみならず、生命機能を支えるタンパク質を合成する反応であるなど、人類にとって最も重要な化学反応の一つといえる。その最重要化学反応に対し、人類はこれまで主に高性能な縮合剤や添加剤の開発によって、縮合時の異性化などの反応中に潜む問題点をある程度は回避してきた。しかしその完全制御は未だ困難である。また縮合剤を用いるアミド化ではその縮合剤や添加剤自体のコストや反応後の共生成物の除去及び廃棄のコストの高さが工業的合成における問題となっている。
【０００３】
特にアミド化反応の繰り返しにより合成される中分子ペプチド系化合物は、小分子と抗体の中間的性質を持ち医薬品開発において注目を集める化合物であるが、高収率でのペプチド化学合成の実現には、通常アミンに対しカルボン酸・縮合剤・添加剤を過剰量(>3 eq)用いることで反応を促進させ、異性化を抑制することが求められる。さらに過剰に用いたカルボン酸・縮合剤・添加剤はともに反応し活性化合物となり、異性化し再利用できないため、非常に無駄の多い手法となっている。
【０００４】
より具体的には、カルボン酸とアミンは単純に混合するだけではアミドとならないため、通常はＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）等の縮合剤を用いてアミドが合成される。縮合剤を用いるアミド化では、まずカルボン酸が縮合剤により活性化合物となり、次にその活性化体に対してアミンが反応することで、アミドが縮合剤由来の共生成物とともに得られる。しかし活性化体の不安定性により様々な副反応を生じるため、それを抑制するためＨＯＢｔなどの添加剤も同時に加えることが一般的となっている。アミンに対し過剰量の高性能な縮合剤及び添加剤を過剰のカルボン酸とともに用いるほどアミド化反応の収率は高くなるものの、試薬自体のコストのみならず精製や廃棄物の処理も含め生産コストがより高くなり、これがアミド化合物合成の工業化の際に問題となる。医薬品や化成品等の有用アミド化合物の大量供給のためには、カルボン酸の異性化等の副反応を抑制可能で、かつ精製や廃棄物の処理コストも低減したアミド化反応の開発が大きな課題となっている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１１，１１１，６５５７－６６０２
Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１６，１１６，１２０２９－１２１２２
第６５回天然有機化合物討論会要旨集Ｐ３－１０，２０２３，ｐ３９１－３９４「エピメリ化を抑制するペプチドＣ末端修飾法と中分子環状ペプチド合成への応用」
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らは、カルボン酸の異性化等の副反応を抑制可能で、かつ精製や廃棄物の処理コストも低減した、新規なアミド化反応の開発を主な目的とした。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、カルボン酸とアミンの縮合において、カルボジイミド及びＨＯＢｔなどの一般的な縮合剤及び添加剤の組み合わせではなく、イソシアン酸ｐ－トルエンスルホニル（トシルイソシアネート）とハロゲン化酢酸エステルを使用することで、上記課題を解決できる可能性を見いだし、さらに改良を重ねた。
【０００８】
本開示は例えば以下の項に記載の主題を包含する。
項１．
【０００９】
TIFF
2025040355000001.tif
28
170
【００１０】
式：
（【００１１】以降は省略されています）

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