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公開番号2025060826
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-10
出願番号2024228136,2022506146
出願日2024-12-25,2020-07-30
発明の名称抗MS4A4A抗体、及びその使用方法
出願人アレクトルエルエルシー
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07K 16/28 20060101AFI20250403BHJP(有機化学)
要約【課題】MS4A4A活性に関連する様々な疾患、障害、及び病態を治療するための、MS4A4Aの活性を調節する(例えば、阻害するまたは抑制する、活性化するまたは高める)ことができる治療法を提供する。
【解決手段】MS4A4Aポリペプチド、例えば、哺乳動物MS4A4AまたはヒトMS4A4Aに特異的に結合する抗体、例えば、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、及び抗体フラグメントを含む組成物、ならびにそれを必要とする個体での予防、リスクの抑制、または、治療におけるそのような組成物の使用が提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ＭＳ４Ａ４Ａタンパク質に対して結合する単離した抗体であって、前記抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
ａ）前記重鎖可変領域が、配列番号：９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、かつ、前記軽鎖可変領域が、配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、または、
ｂ）前記重鎖可変領域が、配列番号３０８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号３０９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号３１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、かつ、前記軽鎖可変領域が、配列番号３１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号３１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号３１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、
前記抗体。
続きを表示（約 1,300 文字）【請求項２】
前記抗体が、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、配列番号９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、かつ、前記軽鎖可変領域が、配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
前記抗体が、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、配列番号３０８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号３０９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び配列番号３１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、かつ、前記軽鎖可変領域が、配列番号３１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；配列番号３１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び配列番号３１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
前記抗体が、
重鎖可変領域及び軽鎖可変領域であって、前記重鎖可変領域は、配列番号１４のアミノ酸配列を含み、かつ、前記軽鎖可変領域は、配列番号２２のアミノ酸配列を含む、前記重鎖可変領域及び軽鎖可変領域
を含む、請求項１または２に記載の抗体。
【請求項５】
前記抗体が、
重鎖及び軽鎖であって、前記重鎖は、配列番号３５９または３６０のアミノ酸配列を含み、かつ、前記軽鎖は、配列番号３６５のアミノ酸配列を含む、前記重鎖及び軽鎖
を含む、請求項１または２に記載の抗体。
【請求項６】
前記抗体が、
重鎖可変領域及び軽鎖可変領域であって、前記重鎖可変領域は、配列番号３０４のアミノ酸配列を含み、かつ、前記軽鎖可変領域は、配列番号３０５のアミノ酸配列を含む、前記重鎖可変領域及び軽鎖可変領域
を含む、請求項１または３に記載の抗体。
【請求項７】
前記抗体が、
重鎖及び軽鎖であって、前記重鎖は、配列番号３２４または３２５のアミノ酸配列を含み、かつ、前記軽鎖は、配列番号３６３のアミノ酸配列を含む、前記重鎖及び軽鎖
を含む、請求項１または３に記載の抗体。
【請求項８】
前記抗体が、ヒトのもの、またはヒト化したものである、請求項１～７のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項９】
前記抗体が、（ａ）ＭＳ４Ａ４Ａの細胞表面レベルを下げる、またはＭＳ４Ａ４Ａの細胞内レベルを下げる、（ｂ）骨髄細胞において、可溶性ＴＲＥＭ２レベルを引き上げる、膜ＴＲＥＭ２レベルを引き上げる、または可溶性ＴＲＥＭ２を引き上げ、かつ膜ＴＲＥＭ２レベルを引き上げる、ならびに／または（ｃ）骨髄細胞でのＭ２細胞表面マーカーの発現を抑制する、請求項１～７のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１０】
前記抗体が、骨髄細胞でのＣＤ２００Ｒ、Ｄｅｃｔｉｎ－１、またはＣＤ１６３の発現を抑制する、請求項８に記載の抗体。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの以下の提出物の全内容を、参照により、本明細書で援用する：コンピューターで読み取り可能な（ＣＲＦ）配列表（ファイル名称：４５０３＿００８ＰＣ０６＿Ｓｅｑｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ＴＸＴ、作成日：２０２０年７月２８日、サイズ：２８９，４４８バイト）。
続きを表示（約 3,700 文字）【０００２】
本開示の技術分野
本開示は、抗ＭＳ４Ａ４Ａ抗体、及び、そのような抗体の治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
本開示の背景
４回膜貫通ドメインサブファミリーＡ（ＭＳ４Ａ）遺伝子クラスターは、染色体１１ｑ１２に存在しており、また、１８個の遺伝子を含む。このＭＳ４Ａ遺伝子ファミリーは、一般的には、テトラ貫通トポロジーを有する膜タンパク質をコードする（Ｉｓｈｉｂａｓｈｉｅｔａｌ，２００１，Ｇｅｎｅ，２６５：８７－９３；ＬｉａｎｇａｎｄＴｅｄｄｅｒ，２００１，Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，７２：１１９－１２７；ＥｆｔｈｙｍｉｏｕａｎｄＧｏａｔｅ，２０１７，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＮｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，１２：４３）。これらの膜貫通ドメインは、１つの細胞内ループと、２つの細胞外ループで相互に接続されており、Ｎ末端とＣ末端の両方が細胞質の内部にある。大部分のＭＳ４Ａタンパク質は、ＭＳ４Ａ１（ＣＤ２０）とアミノ酸配列の相同性（２０～３０％の類似性）を共有しており、最初の３つの膜貫通ドメインで、最も高い配列同一性が認められる。異なるＭＳ４Ａタンパク質にまで及んで、これらの膜貫通領域内において高度に保存されたモチーフは、当該膜貫通ドメインが、ＭＳ４Ａタンパク質の機能において重要な一般的な役割を果たすことを示唆している。ＭＳ４Ａタンパク質の間での最大の変動領域が、Ｎ末端とＣ末端の細胞質ドメイン、及び第２の推定細胞外ループで認められており（Ｉｓｈｉｂａｓｈｉｅｔａｌ，２００１，Ｇｅｎｅ，２６５：８７－９３）、これらの領域が、独特の機能特性を付与することが示唆されている。
【０００４】
この多様性にもかかわらず、ＭＳ４Ａドメインには、幾つかの共有要素がある。例えば、ＭＳ４Ａタンパク質（ＭＳ４Ａ８Ｂ、及び、ＭＳ４Ａ１２を除く）で保存されている注目に値する機能の１つは、ジスルフィド架橋を形成し得る第２の推定細胞外ループでの２つのシステイン残基の保存である。ＭＳ４Ａタンパク質のＮ末端ドメインとＣ末端ドメインも、プロリン残基が豊富であるが、この機能的な重要性は未だ解明されていない（Ｈｕｌｅｔｔｅｔａｌ，２００１，Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，７２：１１９－１２７）。しかしながら、プロリンに富む領域は、一般的に、細胞骨格の再構成、転写の開始、シグナル伝達カスケード、及び、タンパク質間相互作用を促すアダプターシステムの一部としてＳＨ３ドメインと関連するなど、様々な細胞プロセスに関与している（Ｋａｙｅｔａｌ，２０００，ＦＡＳＥＢＪ，１４：２３１－２４１）。
【０００５】
ＭＳ４Ａタンパク質ファミリーは、一部の重要な例外：ＭＳ４Ａ１（ＣＤ２０）は、Ｂリンパ球においてのみ発現し、当該タンパク質が、Ｂ細胞抗原受容体、及び、カルシウム流入によるシグナル伝達機能を有することを除いて、機能面では特徴決定があまり進んでいない。ＣＤ２０は、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、自己免疫疾患、及び、固形臓器移植での病原性Ｂ細胞を枯渇させるために使用する免疫療法抗体の標的である。ＭＳ４Ａ２（ＦｃεＲβ）は、肥満細胞に関する高親和性ＩｇＥ受容体（ＦｃεＲＩ）、及び、低親和性ＩｇＧ受容体（ＦｃεＲＩＩＩ）のシグナル伝達サブユニットであり、過敏症とアレルギー反応において重要な役割を果たす。ＭＳ４Ａ２は、４つのタンパク質の高親和性ＩｇＥ受容体複合体を介してシグナルを増幅するＩＴＡＭドメインのタンパク質である。ＭＳ４Ａ３（Ｈｔｍ４）は、リンパ系、及び、骨髄細胞の細胞内膜に発現し、そして、細胞周期調節のアダプタータンパク質として機能する。
【０００６】
ＭＳ４Ａファミリーのメンバーの大部分は特徴決定されていないが、ＭＳ４Ａタンパク質が、脂肪酸、ペプチド、及び、硫酸化ステロイドなどの様々な外因性、及び、内因性リガンドの化学センサー、及び、化学受容体として機能しており、そして、カルシウム流入の媒介、エンドサイトーシスの調節、輸送に関与しており、また、シグナル伝達複合体のアダプターとして機能し得ることを示唆する報告がある（Ｃｒｕｓｅｅｔａｌ，２０１５，ＭｏｌＢｉｏｌＣｅｌｌ，２６：１７１１－１７２７；Ｇｒｅｅｒｅｔａｌ，２０１６，Ｃｅｌｌ，１６５：１７３４－１７４８；ＥｏｎＫｕｅｋｅｔａｌ，２０１６，Ｃｅｌｌ，１６５：１７３４－１７４８；Ｋｏｓｌｏｗｓｋｉｅｔａｌ，２００８，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，６８：３４５８－３４６６；Ｂｕｂｉｅｎｅｔａｌ，１９９３；ＪＣｅｌｌＢｉｏｌ，１２１：１１２１－１１３２）。
【０００７】
特定のＭＳ４Ａ遺伝子は、様々な障害や疾患、特に、神経変性障害と遺伝的に関連している。例えば、ゲノムワイド有意性関連分析は、染色体１１ｑ１２にあるＭＳ４Ａ遺伝子クラスターを、最も重要なアルツハイマー病の遺伝子座の１つとして特定した。特に興味深い同定された遺伝子の１つは、ＭＳ４Ａ４Ａである（Ｌａｍｂｅｒｔｅｔａｌ，２０１３，ＮａｔＧｅｎｅｔ，４５：１４５２－１４５８；Ｈｏｌｌｉｎｇｗｏｒｔｈｅｔａｌ，２０１１，ＮａｔＧｅｎｅｔ，４３：４２９－４３５；Ｎａｊｅｔａｌ，２０１１，ＮａｔＧｅｎｅｔ，４３：４３６－４４１）。
【０００８】
したがって、ＭＳ４Ａ４Ａ活性に関連する様々な疾患、障害、及び病態を治療するために、ＭＳ４Ａ４Ａに特異的に結合する抗体など、ＭＳ４Ａ４Ａを標的とする治療法、及び／または、例えば、ＭＳ４Ａ４Ａタンパク質レベルまたは活性を抑制してまたは大きくして、ＭＳ４Ａ４Ａの活性を調節する（例えば、阻害するまたは抑制する、活性化するまたは高める）ことができる治療法が必要とされている。
特許出願、及び、刊行物を含む、本明細書で引用するすべての文献を、参照により、それらの全内容を本明細書で援用する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
Ｉｓｈｉｂａｓｈｉｅｔａｌ，２００１，Ｇｅｎｅ，２６５：８７－９３
ＬｉａｎｇａｎｄＴｅｄｄｅｒ，２００１，Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，７２：１１９－１２７
ＥｆｔｈｙｍｉｏｕａｎｄＧｏａｔｅ，２０１７，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＮｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，１２：４３
Ｈｕｌｅｔｔｅｔａｌ，２００１，Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，７２：１１９－１２７
Ｋａｙｅｔａｌ，２０００，ＦＡＳＥＢＪ，１４：２３１－２４１
Ｃｒｕｓｅｅｔａｌ，２０１５，ＭｏｌＢｉｏｌＣｅｌｌ，２６：１７１１－１７２７
Ｇｒｅｅｒｅｔａｌ，２０１６，Ｃｅｌｌ，１６５：１７３４－１７４８
ＥｏｎＫｕｅｋｅｔａｌ，２０１６，Ｃｅｌｌ，１６５：１７３４－１７４８
Ｋｏｓｌｏｗｓｋｉｅｔａｌ，２００８，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，６８：３４５８－３４６６
Ｂｕｂｉｅｎｅｔａｌ，１９９３；ＪＣｅｌｌＢｉｏｌ，１２１：１１２１－１１３２
Ｌａｍｂｅｒｔｅｔａｌ，２０１３，ＮａｔＧｅｎｅｔ，４５：１４５２－１４５８
Ｈｏｌｌｉｎｇｗｏｒｔｈｅｔａｌ，２０１１，ＮａｔＧｅｎｅｔ，４３：４２９－４３５
Ｎａｊｅｔａｌ，２０１１，ＮａｔＧｅｎｅｔ，４３：４３６－４４１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本開示の概要
本開示は、一般的に、抗ＭＳ４Ａ４Ａ抗体、及び、そのような抗体を使用する方法に関する。本明細書で提供する方法は、神経変性疾患、障害、または、病態の予防、そのリスクの抑制、またはそれを有する個体の治療における用途を見出す。一部の実施形態では、本開示は、アルツハイマー病、遅発性アルツハイマー病、認知症、及び、認知障害から選択する神経変性疾患、障害、または、病態を予防する、そのリスクを抑制する、またはそれを有する個体を治療する方法を提供するものであり、当該方法は、それを必要とする個体に対して、治療有効量の抗ＭＳ４Ａ４Ａ抗体を投与することを含む。一部の実施形態では、本開示は、ＭＳ４Ａ４Ａの発現または活性の高まりに関連する疾患、障害、または、病態を予防する、そのリスクを抑制する、またはそれを有する個体を治療する方法を提供するものであり、当該方法は、それを必要とする個体に対して、治療有効量の抗ＭＳ４Ａ４Ａ抗体を投与することを含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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