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公開番号2025004983
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-16
出願番号2023104932
出願日2023-06-27
発明の名称薬物依存症の予防及び/又は治療組成物
出願人国立大学法人金沢大学
代理人個人,個人,個人
主分類A61K 31/404 20060101AFI20250108BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】薬物依存症(特に、ストレスに起因するコカイン依存症)の予防及び/又は治療組成物を提供することである。
【解決手段】ストレスによる薬物欲求増大に関与するmPFC内アドレナリンα1受容体のサブタイプを特定して、さらに、該サブタイプの阻害剤は薬物依存症(特に、ストレスに起因するコカイン依存症)の治療に効果があることを見出して、本発明を完成した。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
アドレナリンα1Ａ受容体阻害活性を有する化合物を有効成分として含む、薬物依存症の予防及び／又は治療組成物。
続きを表示（約 670 文字）【請求項２】
前記アドレナリンα1Ａ受容体阻害活性を有する化合物が、1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル}アミノ)プロピル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-カルボキサミド若しくは1-(4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-キナゾリニル)-4-(2-フラニルカルボニル)ピペラジン塩酸塩又はそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記アドレナリンα1Ａ受容体阻害活性を有する化合物が、5-{(2R)-2-[2-(2-エトキシフェノキシ)エチルアミノ]プロピル}-2-メトキシベンゼンスルホンアミド一塩酸塩若しくは4-アミノ-2-[4-(テトラヒドロ-2-フロイル)-1-ピペラジニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン塩酸塩二水和物又はそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記薬物はコカインである、請求項１～３のいずれか１に記載の組成物。
【請求項５】
前記薬物依存症はストレスに起因する薬物依存症である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル}アミノ)プロピル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-カルボキサミドを含む、経鼻投与用薬物依存症の予防及び／又は治療組成物。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物依存症の予防及び／又は治療組成物、特に、コカイン依存症の予防及び／又は治療組成物に関する。
続きを表示（約 2,500 文字）【０００２】
（薬物依存）
コカイン、覚醒剤（メタンフェタミン、アンフェタミン）、合成麻薬ＭＤＭＡ（3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン）、ヘロイン、ニコチン、アルコール、フェンサイクリジン、ケタミン、大麻、危険ドラッグなどの物質の繰り返し使用は、ヒトにおいて、依存を形成し、様々な精神障害及び神経障害を引き起こすことから、世界中で社会問題となっている。
日本では、危険ドラッグの使用に関連する事故や事件が大きな社会問題になっている。また、ラット、マウスなどの動物に覚醒剤を連続投与すると、惹起される異常行動が投与と共に増大する行動感作が観察される。覚醒剤を繰り返し投与すると、ヒトでは強い精神依存及び覚醒剤精神病を生じ、断薬後もストレス、飲酒や１回の薬物摂取により、覚醒剤精神病が再燃する。
これら依存性薬物の繰り返し投与により生じる薬物依存や精神症状の治療薬としては、現在、精神科領域で使用されている抗精神病薬、抗うつ薬などが使用されるが、一部の症状を抑えるだけであり、根本的に治療できる薬剤は無い。現在のところ、薬物依存症に有効な治療法は確立されていない。
【０００３】
（ストレスによる薬物欲求増大のメカニズム）
本発明者らは、ストレスによってなぜ薬物（コカイン）に対する欲求が増大するのかを明らかにしている（参照：非特許文献１）。
麻薬や覚醒剤などによる薬物依存症の治療を困難にしているのは、一旦止めても再び薬物を摂取してしまう再燃である。再燃は、さまざまなきっかけによって引き起こされるが、ストレスはその重要な一因であることが分かっている。しかし、ストレスがなぜ再燃を引き起こすのか、つまり、ストレスによってなぜ薬物に対する欲求が増大するのかは従来分かっていなかった。
【０００４】
本発明者らは、薬物欲求に関与することが示唆されている内側前頭前野（medialprefrontal cortex, mPFC）とストレスホルモンとも呼ばれるノルアドレナリン（noradrenaline, NA）に着目し、mPFC神経細胞での情報伝達と細胞の活動に対するNAの影響を調べたところ、NAは興奮性の神経情報伝達を顕著に増大させ，神経活動を上昇させることを発見した。さらに、マウスを用いてストレス負荷によってコカインに対する欲求が増大するモデルを作製し、このマウスのmPFCでNAの作用をブロックしたところ、ストレスによって増大したコカイン欲求が顕著に抑制されることが明らかになった。ストレスにより遊離されたNAがmPFCの過剰な興奮を引き起こし、これにより、コカインに対する欲求が増大されることを示した。
【０００５】
アドレナリンα1Ａ受容体阻害活性を有する化合物がコカイン依存性の治療に効果があることは知られていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
Neuropharmacology Volume166, April 2020,107968
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、薬物依存症（特に、ストレスに起因するコカイン依存症）の予防及び／又は治療組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するために、本発明者らが見出した知見（拘束ストレスによって放出されたNA（ノルアドレナリン）はアドレナリンα1受容体を介して内側前頭前野(mPFC)5層錐体細胞への興奮性神経伝達を促進し、拘束ストレスによるコカイン欲求増大に関与すること）を基にして、ストレスによる薬物欲求増大に関与するmPFC内アドレナリンα1受容体のサブタイプを特定して、さらに、該サブタイプの阻害剤は薬物依存症（特に、ストレスに起因するコカイン依存症）の治療に効果があることを見出して、本発明を完成した。
【０００９】
本発明は以下の通りである。
１．アドレナリンα1Ａ受容体阻害活性を有する化合物を有効成分として含む、薬物依存症の予防及び／又は治療組成物。
２．前記アドレナリンα1Ａ受容体阻害活性を有する化合物が、1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル}アミノ)プロピル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-カルボキサミド若しくは1-(4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-キナゾリニル)-4-(2-フラニルカルボニル)ピペラジン塩酸塩又はそれらの薬学的に許容される塩である、前項１に記載の組成物。
３．前記アドレナリンα1Ａ受容体阻害活性を有する化合物が、5-{(2R)-2-[2-(2-エトキシフェノキシ)エチルアミノ]プロピル}-2-メトキシベンゼンスルホンアミド一塩酸塩若しくは4-アミノ-2-[4-(テトラヒドロ-2-フロイル)-1-ピペラジニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン塩酸塩二水和物又はそれらの薬学的に許容される塩である、前項１に記載の組成物。
４．前記薬物はコカインである、前項１～３のいずれか１に記載の組成物。
５．前記薬物依存症はストレスに起因する薬物依存症である、前項４に記載の組成物。
６．1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル}アミノ)プロピル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-カルボキサミドを含む、経鼻投与用薬物依存症の予防及び／又は治療組成物。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の治療組成物は、ストレスに起因するコカイン依存症の治療効果を有する。
【図面の簡単な説明】
（【００１１】以降は省略されています）

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