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公開番号2025061589
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-10
出願番号2025009059,2021554957
出願日2025-01-22,2020-11-05
発明の名称立体障害の大きなアミノ酸を含むペプチド化合物の製造方法
出願人中外製薬株式会社
代理人個人,個人,個人
主分類C07K 1/06 20060101AFI20250403BHJP(有機化学)
要約【課題】N-置換-α,α-ジ置換アミノ酸とN-置換アミノ酸とが連結された構造を含むペプチド化合物の効率的な製造方法を提供すること。
【解決手段】電子求引性の保護基でアミノ基を保護したNH-α,α-ジ置換アミノ酸をN-置換アミノ酸に連結し、次いで特定の塩基の存在下で試薬を作用させてNH基に選択的に置換基を導入することで上記ペプチド化合物を効率的に製造できることを見出した。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、立体障害の大きなアミノ酸を含むペプチド化合物の製造方法に関する。
続きを表示（約 2,100 文字）【背景技術】
【０００２】
従来の医薬では創薬ターゲットとして使えなかった、いわゆるtough-targetの例として、細胞内の分子等を標的とする創薬、またはタンパク－タンパク相互作用の阻害による創薬などがあげられる。これらが創薬の標的に使われてこなかったのは、医薬の分子が疾病の標的分子に到達できないため、または標的分子の作用部位の形状が従来の医薬では作用しにくい形状であることが挙げられる（非特許文献１）。
【０００３】
最近になって、従来の技術ではアクセスすることが困難であった、tough-targetにアクセスする方法として、環状ペプチドが注目されている（非特許文献２）。環状ペプチドの医薬への適応には、標的への結合能の向上だけでなく、ドラッグライク（薬らしさ：好ましくは、膜透過性と代謝安定性の両立を示す。）な環状ペプチドであることや、効率的な環状ペプチドのスクリーニング方法が考察されてきた（非特許文献３、４）。また、ドラッグライクな非天然アミノ酸を含む、非天然型環状ペプチドに必要とされる条件が明らかになり、創薬におけるその重要性とその認知度が高まっている（特許文献１）。非天然アミノ酸は、この非天然型ペプチドの重要な要素であるところ、非天然アミノ酸、例えばＮ－メチル（もしくは、Ｎ－アルキル）アミノ酸を含むペプチド、場合によっては、Ｎ－メチル（もしくは、Ｎ－アルキル）アミノ酸が連続するユニットを含むペプチドの合成は、その嵩高さによって天然型ペプチドに比べて高難易度であることは広く認知されている（非特許文献５、６）。
【０００４】
アミノ酸の側鎖が天然アミノ酸と異なる非天然アミノ酸に視点を移してみると、アミノ酸のα位が二つの置換基で置換されたα，α－ジ置換アミノ酸は、脂溶性の増大、立体障害によるα，α－ジ置換アミノ酸を含むペプチドのコンフォメーション自由度の制限、生体内での安定化に寄与すると報告されており（非特許文献７）、薬効面およびドラッグライクの面の双方に大きく正の影響を及ぼすことが期待できる。
【０００５】
これら非天然アミノ酸を含むペプチドの製造法に於いて、ペプチド合成に最も汎用されるＦｍｏｃ法は、これら非天然アミノ酸の構造的な嵩高さに起因して、不向きであることが知られている（非特許文献８）。
【０００６】
これらのことから、α，α－ジ置換アミノ酸のカルボキシル基の、アミノ酸のアミノ基への縮合反応によるペプチド合成、とりわけＮ－アルキル化α，α－ジ置換アミノ酸のカルボキシル基の、Ｎ－アルキル化アミノ酸のアミノ基への縮合反応によるペプチドの合成は、一方または双方のアミノ酸の立体的な嵩高さに起因して困難であることが容易に推測される。
【０００７】
Ｎ－アルキルアミノ酸を連続的に導入する方法のひとつとして、Ｎ－アルキルアミノ酸より立体障害の小さいＮ－Ｈアミノ酸を縮合させてペプチドを合成し、得られたペプチド中に複数あるＮＨ基のうち、目的とするＮＨ基を選択的にＮ－アルキル化する方法が知られている（非特許文献９、１０）。しかし、これらの方法は、α－モノ置換アミノ酸とＮ－アルキルアミノ酸を結合させる方法であり、Ｎ－アルキル－α，α－ジ置換アミノ酸とＮ－アルキルアミノ酸が結合した配列を持つペプチドの実用的な合成法は知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
国際公開第２０１８／２２５８６４号
【非特許文献】
【０００９】
Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.,2016, 56, 23-40.
Future Med. Chem. 2009, 1,1289-1310.
ACS Chem. Biol., 2013, 8, 488-499.
Drug Discovery Today, 2014, 19,388-399.
J. Peptide Res., 2005, 65,153-166.
Biopolymers, 109; e23110(DOI:10.1002/bip.23110)
有機合成化学協会誌 2002, vol.60, No.2,125-136.
Chem. Soc. Rev., 2016, 45,631-654.
Org. Lett., 2013, 15, 5012-5015.
J. Am. Chem. Soc., 1997, 119,2301-2302.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
非特許文献５には、嵩高いアミノ酸を含むペプチドの製造法として、Ｎ－アルキルアミノ酸を含むペプチドの製造方法が例示されている。しかし、この文献はアミノ酸の縮合反応における副反応のメカニズムの考察と縮合試薬について記載するにとどまり、さらに嵩高いα，α－ジ置換アミノ酸の縮合反応については記載されていない。
（【００１１】以降は省略されています）

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