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公開番号2025069436
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-30
出願番号2025019449,2023206295
出願日2025-02-07,2017-11-15
発明の名称抗MET抗体、METに結合する二重特異性抗原結合分子およびその使用方法
出願人リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド,REGENERON PHARMACEUTICALS, INC.
代理人個人,個人
主分類C07K 16/46 20060101AFI20250422BHJP(有機化学)
要約【課題】抗MET抗体、METに結合する二重特異性抗原結合分子およびその使用方法の提供。
【解決手段】METに結合する抗体および二重特異的抗原結合分子ならびにその使用方法が本明細書で提供される。二重特異的抗原結合分子は、第1の抗原結合ドメインおよび第2の抗原結合ドメインを含み、第1の抗原結合ドメインおよび第2の抗原結合ドメインは、ヒトMETの細胞外ドメインの2つの異なる(好ましくは重複しない)エピトープに結合する。二重特異的抗原結合分子は、ヒトMETとそのリガンドHGFとの間の相互作用を遮断することができる。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
図面に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、肝細胞成長因子受容体（ｃ－ＭｅｔまたはＭＥＴ）に特異的に結合し、ＭＥＴシグナル伝達を調節する抗体、二重特異的抗体、およびそれらの抗原結合断片、ならびにそのような抗体の抗体－薬物コンジュゲート、ならびにそれらの使用方法に関する。
続きを表示（約 5,500 文字）【０００２】
配列表
配列表の公式なコピーは、２０１７年１１月６日に作成された、約１３６キロバイトのサイズの、１０３１６ＷＯ０１＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５＿２０１７＿１１＿０６．ＴＸＴというファイル名で、ＡＳＣＩＩ形式の配列表としてＥＦＳ－Ｗｅｂを介して本明細書と同時に電子的に提出される。このＡＳＣＩＩ形式の文書に含まれる配列表は本明細書の一部であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
肝細胞成長因子（ＨＧＦ）（別名、細胞分散因子［ＳＦ］）は、ＨＧＦ受容体（ＨＧＦＲ）との相互作用によりその活性を発揮するヘテロ二量体のパラクリン成長因子である。ＨＧＦＲは、ｃ－Ｍｅｔ癌遺伝子の産物であり、ＭＥＴとしてもまた公知である。ＭＥＴは、ジスルフィド架橋を介して細胞外アルファ鎖に連結した膜貫通ベータ鎖からなる受容体チロシンキナーゼである。ＨＧＦのＭＥＴへの結合は、ＭＥＴのキナーゼ触媒活性を活性化し、ベータ鎖のＴｙｒ１２３４およびＴｙｒ１２３５のリン酸化をもたらし、続いて下流のシグナル伝達経路の活性化をもたらす。
【０００４】
ＭＥＴおよび／またはＨＧＦの過剰発現、活性化、または増幅は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、胃癌、卵巣癌、膵臓癌、甲状腺癌、乳癌、頭頸部癌、結腸癌および腎臓癌に関与することが示されている（ＳｉｅｒｒａおよびＴｓａｏ、Ｔｈｅｒ．Ａｄｖ．Ｍｅｄ．Ｏｎｃｏｌ．、３巻（１号補遺）：Ｓ２１～Ｓ３５頁、２０１１年）。ＭＥＴ増幅は、ＮＳＣＬＣおよび食道胃悪性腫瘍における腫瘍形成の主な駆動因子であると考えられている。さらに、ＭＥＴのエクソン１４欠失という結果をもたらす変異は、ＮＳＣＬＣのサブセットにおける腫瘍形成駆動因子として記載されている。ＭＥＴ遺伝子増幅を有する腫瘍細胞株は、成長および生存について、ＭＥＴに強く依存している。前臨床データは、ＮＳＣＬＣ、結腸直腸がん、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）などの複数の腫瘍の型における標的治療に対する耐性において、ＭＥＴシグナル伝達が関与しているとしている。
前臨床と最近の臨床結果の両方が、これらの遺伝的改変を有する腫瘍がＭＥＴ阻害剤に応答することを示し、ＭＥＴをがんの推進因子であると確認している。様々な一価のＭＥＴ遮断抗体は、様々ながんの処置のための臨床開発中にある（米国特許第５，６８６，２９２号；米国特許第５，６４６，０３６号；米国特許第６，０９９，８４１号；米国特許第７，４７６，７２４号；米国特許第９，２６０，５３１号；および米国特許第９，３２８，１７３号；ならびに米国特許出願公開第２０１４／０３４９３１０号、および米国特許出願公開第２００５／０２３３９６０号を参照されたい）。それらの抗体には、オナルツズマブ（ＭｅｔＭａｂ）およびエミベツズマブ（ｅｍｉｂｅｔｕｚｕｍａｂ）が含まれる（Ｘｉａｎｇら、Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．１９巻（１８号）：５０６８～７８頁、２０１３年、およびＲｏｓｅｎら、Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２０１６年１０月１０日刊行、ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１６－１４１８）。これらの抗体のいくつかは、リガンド依存性ＭＥＴシグナル伝達を遮断するが、リガンド非依存性ＭＥＴ活性化の遮断についてはそれほど効果的ではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
米国特許第５，６８６，２９２号明細書
米国特許第５，６４６，０３６号明細書
米国特許第６，０９９，８４１号明細書
米国特許第７，４７６，７２４号明細書
米国特許第９，２６０，５３１号明細書
米国特許第９，３２８，１７３号明細書
米国特許出願公開第２０１４／０３４９３１０号明細書
米国特許出願公開第２００５／０２３３９６０号明細書
【非特許文献】
【０００６】
ＳｉｅｒｒａおよびＴｓａｏ、Ｔｈｅｒ．Ａｄｖ．Ｍｅｄ．Ｏｎｃｏｌ．、３巻（１号補遺）：Ｓ２１～Ｓ３５頁、２０１１年
Ｘｉａｎｇら、Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．１９巻（１８号）：５０６８～７８頁、２０１３年
Ｒｏｓｅｎら、Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２０１６年１０月１０日刊行、ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１６－１４１８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
リガンド依存性とリガンド非依存性の両方のＭＥＴシグナル伝達を強力に遮断する改善された抗がん薬に対する重大な未だ満たされていない医学的必要性が依然として存在する。
ヒトｃ－Ｍｅｔ受容体タンパク質（ＭＥＴ×ＭＥＴ）に結合する、抗体、抗体の抗原結合断片、二価単一特異的抗体の組み合わせ、および二重特異的抗体が本明細書で提供される。抗体は、ＭＥＴを発現する腫瘍細胞の標的化にとりわけ有用である。抗ＭＥＴ抗体およびその抗原結合ポーションは、非修飾型で単独で使用しても、抗体－薬物コンジュゲートまたは二重特異的抗体の一部として含まれていてもよい。
【０００８】
他の実施形態は、以下の詳細な説明を再吟味することから明らかになる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
第１の抗原結合ドメイン（Ｄ１）と；
第２の抗原結合ドメイン（Ｄ２）と
を含み、
Ｄ１がヒトＭＥＴの第１のエピトープに特異的に結合し；
Ｄ２がヒトＭＥＴの第２のエピトープに特異的に結合する、二重特異的抗原結合分子。（項目２）
Ｄ１およびＤ２が、ヒトＭＥＴに対する結合について互いに競合しない、項目１に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目３）
ヒトＭＥＴとＨＧＦの間の相互作用を遮断することができる、項目１または２に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目４）
細胞ベースのＭＥＴ活性レポーターアッセイにおいて最小限のアゴニスト活性を示す、項目３に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目５）
細胞ベースのＭＥＴ活性レポーターアッセイにおいてＭＥＴアゴニスト活性を示さない、項目３に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目６）
細胞ベースのＭＥＴ活性レポーターアッセイにおいて、Ｄ１またはＤ２のみを含む一価抗原結合分子のＭＥＴアゴニスト活性の１０％未満である程度のＭＥＴアゴニスト活性を示す、項目４に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目７）
細胞表面に発現するＭＥＴの分解を促進する、項目１～６のいずれか１項に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目８）
ＭＥＴの遺伝的改変を有する腫瘍の成長を阻害する、項目１～７のいずれか１項に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目９）
ＭＥＴの遺伝的改変を有する腫瘍の腫瘍退縮を促進する、項目１～７のいずれか１項に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目１０）
成長がオートクリンＨＧＦシグナル伝達によって駆動される腫瘍の成長を阻害する、項目１～９のいずれか１項に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目１１）
成長がオートクリンＨＧＦシグナル伝達によって駆動される腫瘍の腫瘍退縮を促進する、項目１～９のいずれか１項に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目１２）
Ｄ１が、配列番号５８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内の３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と、配列番号１３８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内の３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む、項目１～１１のいずれか１項に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目１３）
ＨＣＤＲ１が、配列番号６０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２が、配列番号６２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３が、配列番号６４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１が、配列番号１４０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２が、配列番号１４２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ３が、配列番号１４４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１２に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目１４）
ＨＣＤＲ１が配列番号６０のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２が配列番号６２のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３が配列番号６４のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１が配列番号１４０のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２が配列番号１４２のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ３が配列番号１４４のアミノ酸配列を含む、項目１３に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目１５）
配列番号５８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと；配列番号１３８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む、項目１３に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目１６）
配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと；配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む、項目１５に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目１７）
Ｄ２が、配列番号８２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内の３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と、配列番号１３８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内の３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む、項目１～１６のいずれか１項に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目１８）
ＨＣＤＲ１が、配列番号８４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２が、配列番号８６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３が、配列番号８８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１が、配列番号１４０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２が、配列番号１４２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ３が、配列番号１４４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１７に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目１９）
ＨＣＤＲ１が配列番号８４のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２が配列番号８６のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３が配列番号８８のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１が配列番号１４０のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２が配列番号１４２のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ３が配列番号１４４のアミノ酸配列を含む、項目１８に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目２０）
配列番号８２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと；配列番号１３８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む、項目１８に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目２１）
配列番号８２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと；配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む、項目２０に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目２２）
ヒトＭＥＴの前記第１のエピトープが、配列番号１５５のアミノ酸１９２～２０４を含む、項目１に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目２３）
【図面の簡単な説明】
【０００９】
図１は、本明細書で開示される、２７２の例示的なＭＥＴ×ＭＥＴ二重特異的抗体の構成成分を図示するマトリックスである。マトリックスの各々の番号付き細胞は、「Ｄ１」抗原結合ドメインおよび「Ｄ２］抗原結合ドメインを含む特有の二重特異的抗体を同定し、Ｄ１抗原結合ドメインは、免疫グロブリン可変ドメイン（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対）またはＹ軸に沿って列挙される対応する抗ＭＥＴ抗体由来のＣＤＲを含み、Ｄ２抗原結合ドメインは、免疫グロブリン可変ドメイン（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対）またはＸ軸に沿って列挙される対応する抗ＭＥＴ抗体由来のＣＤＲを含む。
【００１０】
図２は、ＳＲＥ－ルシフェラーゼレポーター遺伝子構築物を含有するＨＥＫ２９３Ｔ細胞における、抗体に誘導されるＭＥＴ経路の活性化、またはＨＧＦに誘導される経路の活性化の抗体による遮断を評価するために使用されるルシフェラーゼベースのレポーターアッセイの概略図である。
（【００１１】以降は省略されています）

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