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公開番号2025071279
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-05-02
出願番号2025027117,2021506622
出願日2025-02-21,2018-08-09
発明の名称(S)-N-(3-((2-((4-((1-アセチルピロリジン-3-イル)(メチル)アミノ)フェニル)アミノ)-5-メトキシピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)アクリルアミドの製造のためのプロセスおよびその製剤
出願人エイシアセラピューティクス, インコーポレイテッド,ハンジョウエイシアファーマシューティカルリサーチカンパニー, リミテッド,ジュージャンエイシアファーマシューティカルズカンパニー, リミテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07D 403/12 20060101AFI20250424BHJP(有機化学)
要約【課題】(S)-N-(3-((2-((4-((1-アセチルピロリジン-3-イル)(メチル)アミノ)フェニル)アミノ)-5-メトキシピリミジン-4-イル)オキシ)フェニル)アクリルアミドの製造のためのプロセスおよびその製剤の提供。
【解決手段】本発明は、増殖および免疫学的障害、ならびにEGFR(HERを含む)、Alk、PDGFR、BLK、BMX/ETK、BTK、FLT3(D835Y)、ITK、JAK1、JAK2、JAK3、TECおよびTXKを含むキナーゼの調節不全に関係する他の疾患の処置に有用な、ある特定のN-(ピリミジニルオキシ)アクリルアミド誘導体の固体形態に関する。本発明は、これらの材料ならびにそれらの塩および多形を作製する方法、ならびにこれらの材料を調製するための中間体、ならびにこれらの材料を含む薬学的組成物を提供する。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
タンパク質キナーゼによって媒介される疾患。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
技術分野
本開示は、キナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ（ＨＥＲを含む）、Ａｌｋ、ＰＤＧＦＲ、ＢＬＫ、ＢＭＸ／ＥＴＫ、ＢＴＫ、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＩＴＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＥＣおよびＴＸＫであるがこれらに限定されない）の調節不全に関係する増殖障害および免疫学的状態の処置に有用なＮ－（ピリミジノフェニル）－アクリルアミド化合物の固体形態に関する。これらの化合物およびその固体形態を作製および使用する方法がさらに開示される。前記化合物のある特定の塩形態および物理的形態、これらの化合物を含む薬学的組成物、ならびにキナーゼ活性を調節するためならびにある特定の増殖性および免疫学的状態を処置するためにこれらの化合物、固体形態および薬学的組成物を使用する方法も開示される。
続きを表示（約 2,500 文字）【背景技術】
【０００２】
背景技術
一般式（Ｉ）のある特定のＮ－（ピリミジノフェニル）アクリルアミド化合物
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（式中、Ｒ
３
は、アルコキシであり得、Ｒ
ｃ
は、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり得；Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣ－ハロであり得；Ｒ
ｄ
は、Ｈまたはアルキルであり得る）
は、重要な薬学的標的であることが公知のある特定のタンパク質キナーゼの強力な調節因子と記載されている。ＷＯ２０１５／００６７６５４。これらの化合物は、がん、免疫学的状態および慢性炎症を含む、タンパク質キナーゼによって媒介されるある特定の疾患の処置に有用である。
【０００３】
特に興味深いのは、式（Ｉ）の化合物によるブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の阻害であり、このＢＴＫは、Ｂ細胞の成熟およびマスト細胞の活性化において極めて重要な役割を果たす。ＢＴＫの阻害剤は、Ｂ細胞に関係する増殖性疾患（慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫）および自己免疫疾患（例えば、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ））に対して臨床試験が行われている。
【０００４】
化合物Ａ
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およびその薬学的に許容され得る塩を含む、一般式（Ｉ）のある特定の化合物は、ＥＧＦＲおよびＢＴＫを含むタンパク質キナーゼを強力に阻害するため、特段興味深く、ゆえに、ＥＧＦＲおよび／またはＢＴＫに関連する状態を処置するための臨床試験に適する可能性がある。それらの臨床的有用性を高めるために、これらの化合物の改善された形態および製剤が必要とされ、開発されたところである。
【０００５】
これらの化合物を作製する効率的な方法が、臨床試験での使用および商業的使用を可能にするために必要とされている。そのような方法、およびこれらの化合物の調製に有用な中間体が、本明細書中に記載される。これらの化合物のある特定の塩形態および多形ならびにそれらの調製方法も記載される。
一般に、薬物の安定性は、薬学的組成物の設計、製造および貯蔵において考慮すべき重要な事柄である。安定性を欠く薬物生成物は、望ましくない副作用を引き起こし得るかまたは場合によっては原薬自体の有効性およびバイオアベイラビリティを低下させ得る分解産物を形成し得、そのせいで、医師は、一貫した有効な用量を処方することが困難になる。広く薬学的に使用するための化合物Ａを開発するために、長期間の貯蔵の間、安定であるこれらの固体形態の剤形および製剤として、安定して高純度で生成され得る固体形態が必要とされている。本発明は、化合物Ａのそのような固体形態、ならびにこれらの固体形態を使用した薬学的組成物および処置方法を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
国際公開第２０１５／００６７６５４号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
概要
本発明は、ある特定のＮ－（ピリミジニルオキシ）フェニルアクリルアミド化合物およびその固体形態を調製する方法、ならびにそれらの調製において有用な中間体に関する。医薬品の開発および製造に特に有用な、化合物Ａのある特定の固体形態、塩および多形も記載される。化合物ＡとＬ－（＋）－酒石酸との１：１塩（化合物Ａ－ＴＡ）を含む、特に有用な、化合物Ａの固体形態が記載される。さらに、これらの新規の固体形態を含む薬学的組成物、ならびにそれらを調製および使用するための方法も記載される。
【０００８】
本開示は、化合物Ａ
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およびその酒石酸塩を作製する方法、ならびに安定して生成することができ、製剤化および貯蔵の間、高度に安定である、前記酒石酸塩の新規固体形態を生成するための方法を提供する。化合物Ａの塩の安定な多形も、薬学的組成物および剤形を調製するために前記多形または他の固体形態を使用する方法とともに開示される。
【０００９】
化合物Ａは、キナーゼ阻害剤として高度に強力であるが、経口投与に対する適合性を下げる低い水溶性を示す。化合物Ａの遊離塩基と称される中性の化合物は、弱塩基性であるので、高ｐＨではほとんど溶けない。水溶性を高めることで経口バイオアベイラビリティが大幅に改善されると予想されるので、水溶性を高めるために、化合物Ａの酸付加塩の調製を試みた。驚くべきことに、最初の試験において使用された１２種の酸［ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ
３
ＰＯ
４
、マレイン酸、ヒドロキシブタン二酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、フマル酸、Ｌ－（＋）－酒石酸およびＤ－（－）－酒石酸］のうち、（Ｌ）－（＋）－酒石酸だけが、安定な結晶性固体を生成した。ゆえに、本明細書中以後、化合物ＡＬ－（＋）－酒石酸塩または化合物Ａ－ＴＡと称される、化合物ＡのＬ－（＋）－酒石酸塩が、特に開発にふさわしく、本明細書中の組成物および方法の多くにおいて使用される。
【００１０】
１つの態様において、本発明は、酒石酸塩である、化合物Ａ：
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の固体形態を提供する。いくつかの実施形態において、それは、化合物ＡとＬ－（＋）－酒石酸との１：１塩である。いくつかの実施形態において、それは、結晶性の二水和物である。
（【００１１】以降は省略されています）

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