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公開番号2025087841
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-10
出願番号2025035592,2022187671
出願日2025-03-06,2016-04-07
発明の名称抗ソルチリン抗体及びその使用方法
出願人アレクトルエルエルシー
代理人弁理士法人平木国際特許事務所
主分類C07K 16/28 20060101AFI20250603BHJP(有機化学)
要約【課題】ソルチリン活性に関連する1つ以上の疾患、障害及び病態を治療するために、ソルチリンタンパク質に特異的に結合してソルチリンのそのリガンド(プログラニュリンなど)への結合を遮断するか、またはリガンドの有効濃度を調節する、治療用抗体及びその使用を提供する。
【解決手段】ソルチリンタンパク質、例えば、ヒトソルチリンまたは哺乳動物ソルチリン内の1つ以上のエピトープに特異的に結合する抗体、例えば、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、抗体断片などを含む組成物、及びそれを必要とする個体での予防、危険性の低減または治療における当該組成物の使用が提供される。
【選択図】図9A
特許請求の範囲【請求項１】
単離された抗ソルチリン抗体であって、前記抗ソルチリン抗体が、プログラニュリンの細胞外レベルの増加、プログラニュリンの細胞中レベルの増加、ソルチリンの細胞中レベルの減少、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用の阻害及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される特性を有する、前記単離された抗ソルチリン抗体。
続きを表示（約 920 文字）【請求項２】
前記抗体が、ソルチリンの細胞表面レベルを減少させ、ソルチリンの細胞内レベルを減少させ、ソルチリンの総レベルを減少させ、またはこれらの任意の組み合わせを減少させる、請求項１に記載の抗ソルチリン抗体。
【請求項３】
前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリン分解、ソルチリン切断、ソルチリン内在化、ソルチリン下方制御またはこれらの任意の組み合わせを誘導する、請求項１または２に記載の抗ソルチリン抗体。
【請求項４】
前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンの細胞中レベルを減少させ、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を阻害しない、請求項１～３のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
【請求項５】
前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンの細胞中レベルを減少させ、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を阻害する、請求項１～３のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
【請求項６】
前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンの細胞中レベルを減少させ、プログラニュリンの細胞中レベルを増加させる、請求項１～３のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
【請求項７】
前記抗ソルチリン抗体が、プログラニュリンの細胞中レベルを増加させ、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を阻害しない、請求項１～３のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
【請求項８】
前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を阻害し、プログラニュリンの細胞中レベルを増加させる、請求項１～３のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
【請求項９】
前記抗ソルチリン抗体が、ｉｎｖｉｖｏでプログラニュリンのレベルを増加させる、請求項１～８のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
【請求項１０】
前記抗ソルチリン抗体が、ソルチリンの細胞中レベルを減少させることなく、ｉｎｖｉｖｏでプログラニュリンのレベルを増加させる、請求項１～８のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年４月７日に出願された米国仮特許出願第６２／１４４，２７０号の利益を主張するものであり、その全体を参照により本明細書に援用する。
続きを表示（約 4,700 文字）【０００２】
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの以下の提出の内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。コンピュータ可読形式（ＣＲＦ）の配列表（ファイル名：７３５０２２０００２４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ、記録日：２０１６年４月６日、サイズ：３４５ＫＢ）。
【０００３】
本開示は、抗ソルチリン抗体及びかかる抗体の治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
ソルチリンは、Ｉ型膜貫通タンパク質であり、いくつかのリガンドの受容体として作用し、またトランスゴルジ網（ＴＧＮ）からの指定積荷分子（ｃａｒｇｏ）の後期エンドソーム及びリソソームへの分解のための選別にも作用する。ソルチリンは、酵母ＶＰＳ１０Ｐと相同性のある、ＶＰＳ１０ファミリーの一部である大きな細胞外ドメインを有し、１０枚羽根のβプロペラ構造及びシステインに富む１０ＣＣモジュールを含有する（Ｎｙｋｊａｅｒ，Ａｅｔａｌ．，（２０１２）ＴｒｅｎｄｓＮｅｕｒｏｓｃｉ３５：２６１－２７０、及びＺｈｅｎｇ，Ｙｅｔａｌ．，（２０１１）ＰＬｏＳＯｎｅ６：ｅ２１０２３）。ＡＤＡＭ１０またはγセクレターゼ（＜５％）の活性によって、ソルチリンのごく一部が放出され得る（Ｎｙｋｊａｅｒ，Ａｅｔａｌ．，（２０１２）ＴｒｅｎｄｓＮｅｕｒｏｓｃｉ３５：２６１－２７０、及びＷｉｌｌｎｏｗ，ＴＥｅｔａｌ．，（２０１１）ＣｕｒｒＯｐｉｎＬｉｐｉｄｏｌ２２：７９－８５）。
【０００５】
ソルチリンは、分泌タンパク質のプログラニュリン（ＰＧＲＮ）と結合し、ＰＧＲＮをリソソーム分解へと標的化することから、ＰＧＲＮの細胞外レベルを負に制御する（Ｈｕ，Ｆｅｒａｌ．（２０１０）Ｎｅｕｒｏｎ６８，６５４－６６７。これに伴い、ソルチリンの欠如は、ｉｎｖｉｖｏマウスモデルとｉｎｖｉｔｒｏヒト細胞の両方において血漿ＰＧＲＮ濃度を有意に増加させる（Ｃａｒｒａｓｑｕｉｌｌｏ，Ｍ．Ｍｅｔａｌ．，（２０１０）ＡｍＪＨｕｍＧｅｎｅｔ８７，８９０－８９７、Ｌｅｅ，Ｗ．Ｃｅｔａｌ．，（２０１４）２３，１４６７－１４７８）。更に、ソルチリンの多型が、ヒトにおけるＰＧＲＮ血清濃度と強く関連していることが示された（ＣａｒｒａｓｑｕｉｌｌｏＭＭｅａｌ．，２０１０），ＡｍＪＨｕｍＧｅｎｅｔ．１０；８７（６）：８９０－７）。
【０００６】
プログラニュリン（ＰＧＲＮ）は、成長因子様の栄養性及び抗炎症の分泌タンパク質であり、食事誘発性肥満及びインスリン抵抗性に関与するアディポカインとしても作用する（ＮｇｕｙｅｎＤＡｅｔａｌ．，（２０１３）ＴｒｅｎｄｓｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙａｎｄＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２４，５９７－６０６）。プログラニュリンの欠乏は、早期発症型の神経変性疾患である全ての遺伝型の前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）のほぼ２５％を占める。ＰＧＲＮにヘテロ接合性機能喪失型変異を持つ患者は、当該タンパク質の細胞外レベルが約５０％減少し、例外なくＦＴＤを発症することから、ＰＧＲＮはこの疾患の原因遺伝子とされる（Ｂａｋｅｒ，Ｍｅｔａｌ．，（２００６）Ｎａｔｕｒｅ４４２，９１６－９１９、ＣａｒｅｃｃｈｉｏＭｅｔａｌ．，（２０１１）ＪＡｌｚｈｅｉｍ０ｅｒｓＤｉｓ２７，７８１－７９０、Ｃｒｕｔｓ，Ｍｅｔａｌ．，（２００８）ＴｒｅｎｄｓＧｅｎｅｔ２４，１８６－１９４、Ｇａｌｉｍｂｅｒｔｉ，Ｄｅｔａｌ．，（２０１０）ＪＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓＤｉｓ１９，１７１－１７７）。加えて、ＰＧＲＮ変異対立遺伝子がアルツハイマー病患者で同定されている（Ｓｅｅｌａａｒ，Ｈｅｔａｌ．，（２０１１）．Ｊｏｕｒｎａｌｏｆｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，ａｎｄｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ８２，４７６－４８６）。重要なことに、ＰＧＲＮは、ＰＧＲＮレベルを増加させた複数の疾患モデルにおいて保護的に作用し、虚血からの行動回復を加速し（Ｔａｏ，Ｊｅｔａｌ．，（２０１２）ＢｒａｉｎＲｅｓ１４３６，１３０－１３６、Ｅｇａｓｈｉｒａ，Ｙ．ｅｔａｌ．，（２０１３）．ＪＮｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ１０，１０５）、パーキンソン病モデルにおける歩行障害を抑制し（ＶａｎＫａｍｐｅｎ，Ｊ．Ｍｅｔａｌ．（２０１４）．ＰＬｏＳＯｎｅ９，ｅ９７０３２）、筋萎縮性側索硬化症（Ｌａｉｒｄ，Ａ．Ｓｅｔａｌ．，（２０１０）．ＰＬｏＳＯｎｅ５，ｅ１３３６８．）及び関節炎（Ｔａｎｇ，Ｗｅｔａｌ．，（２０１１）．Ｓｃｉｅｎｃｅ３３２，４７８－４８４）のモデルにおける病状を緩和し、アルツハイマー病モデルにおける記憶障害を予防する（Ｍｉｎａｍｉ，Ｓ．Ｓｅｔａｌ．，２０１４）．ＮａｔＭｅｄ２０，１１５７－１１６４）。
【０００７】
ソルチリンはまた、プロドメインを有し、かつ典型的にアポトーシス促進性である、神経成長因子前駆体（ｐｒｏ－ＮＧＦ）、ｐｒｏ－ＢＤＮＦ、プロニューロトロフィン－３などのプロニューロトロフィンに直接結合する。このようなプロニューロトロフィン前駆体はストレス下で放出されるが、その放出の制御、ならびに受容細胞への結合及びｐ７５ＮＴＲと連係したアポトーシスの刺激にソルチリンが関与している（Ｗｉｌｌｎｏｗ，ＴＥｅｔａｌ．，（２００８）ＮａｔＲｅｖＮｅｕｒｏｓｃｉ９：８９９－９０９、Ｎｙｋｊａｅｒ，Ａｅｔａｌ．，ＴｒｅｎｄｓＮｅｕｒｏｓｃｉ３５：２６１－２７０、及びＮｙｋｊａｅｒ，Ａｅｔａｌ．，（２００４）Ｎａｔｕｒｅ４２７：８４３－８４８、ＨｉｒｏｋｏＹａｎｏｅｔａｌ．，（２００９）ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ．；２９：１４７９０－１４８０２．ＴｅｎｇＨ．Ｋ．，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２５：５４５５－５４６３（２００５））。ソルチリンはまた、ｐ７５ＮＴＲに直接結合する（ＳｋｅｌｄａｌＳｅｔａｌ．，（２０１２）ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ．；２８７：４３７９８）。ソルチリンはまた、プログラニュリン結合と部分的に重複する領域でニューロテンシンに結合する（Ｑｕｉｓｔｇａａｒｄ，ＥＭｅｔａｌ．，（２００９）ＮａｔＳｔｒｕｃｔＭｏｌＢｉｏｌ１６：９６－９８、及びＺｈｅｎｇ，Ｙｅｔａｌ．，ＰＬｏＳＯｎｅ６：ｅ２１０２３）。更に、ソルチリンは、Ｔｒｋ受容体ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２及びＮＴＲＫ３と相互作用し、その順行性軸索輸送及びシグナル伝達を制御し得る（Ｖａｅｇｔｅｒ，ＣＢｅｔａｌ．，（２０１１）Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１４：５４－６１）。ソルチリンはまた、アミロイド前駆体タンパク質のプロセシング及び輸送、ならびにその結果としての異常なβアミロイドペプチドの産生と相互作用し、これを制御する（ＧｕｓｔａｆｓｅｎＣｅｔａｌ．，（２０１３）．ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ．２；３３（１）：６４－７１。
【０００８】
また、ソルチリンは、アポリポタンパク質及びリポタンパク質リパーゼに結合することが示されており、そのため、欠乏すると、肝臓からのＶＬＤＬ放出が減少し、コレステロールが減少する（Ｗｉｌｌｎｏｗ，ＴＥｅｔａｌ．，（２０１１）ＣｕｒｒＯｐｉｎＬｉｐｉｄｏｌ２２：７９－８５、Ｋｊｏｌｂｙ，Ｍｅｔａｌ．，（２０１０）ＣｅｌｌＭｅｔａｂ１２：２１３－２２３、Ｎｉｌｓｓｏｎ，ＳＫｅｔａｌ．，（２００７）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ４６：３８９６－３９０４．、Ｎｉｌｓｓｏｎ，ＳＫｅｔａｌ．，（２００８）ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ２８３：２５９２０－２５９２７、及びＫｌｉｎｇｅｒ，ＳＣｅｔａｌ．，（２０１１）ＪＣｅｌｌＳｃｉ１２４：１０９５－１１０５）。最近では、ソルチリンは、ＡＰＰに直接結合し（Ｇｕｓｔａｆｓｅｎ，Ｃｅｔａｌ．，（２０１３）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃ．３３：６４－７１）、ＡＰＰプロセシング酵素ＢＡＣＥ１にも結合する（Ｇｕｓｔａｆｓｅｎ，Ｃｅｔａｌ．，（２０１３）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃ．３３：６４－７１、及びＦｉｎａｎ，ＧＭｅｔａｌ．，ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ２８６：１２６０２－１２６１６）ことが示唆されている。ソルチリンはまた、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）、Ａβペプチド（Ｃａｒｌｏ，ＡＳｅｔａｌ．，（２０１３）Ｊ，Ｎｅｕｒｏｓｃ，３３：３５８－３７０）及びＰＣＳＫ９（Ｇｕｓｔａｆｓｅｎｅｔａｌ，（２０１４）ＣｅｌｌＭｅｔａｂ，１９：３１０－３１８）に結合する。また、ソルチリンは、低密度リポタンパク質受容体をリソソームでの分解に導くＰＣＳＫ９に結合し、その細胞外レベルを制御することにより、ＬＤＬコレステロール濃度を増加させることが示されている。（ＧｕｓｔａｆｓｅｎＣｅｔａｌ．，（２０１４）．ＣｅｌｌＭｅｔａｂ．２０１４Ｆｅｂ４；１９（２）：３１０－８）。
【０００９】
エンドソームなどの細胞内小胞に存在するとき、ソルチリンのアミノ末端細胞外ドメインは、小胞の積荷分子が存在する内腔側に向いている。一方、ソルチリンのカルボキシ末端にある細胞内／細胞質ドメインは、表面からの輸送及び細胞内区画内の輸送を制御する一連のアダプタータンパク質に結合する。これらには、ＡＰ２（細胞表面からのエンドサイトーシスを調節するクラスリンアダプター）及びレトロマー複合体／ＡＰ１（初期エンドソームからゴルジ体へのリサイクリングの動きを調節する）が含まれ、また、ゴルジ体から初期エンドソームへ直接移動させ、通常は、それに続くリソソームを介した分解のためのＧＧＡ（ゴルジ体局在性γ－ｅａｒ含有ＡＤＰリボース化因子結合）ファミリータンパク質との相互作用を含む。したがって、ソルチリンは、その内腔ドメインでリガンドに結合することができ、更に、その行き先を決定する細胞質アダプターに結合して、プログラニュリン及び他の因子の分解などの細胞内運命を決定する。
【００１０】
プログラニュリンなどのタンパク質との種々の相互作用を介して、ソルチリン及びその多数のリガンドは、種々の疾患、障害及び病態、例えば、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症、筋萎縮性側索硬化症－前頭側頭型認知症表現型、アルツハイマー病、パーキンソン病、うつ病、神経精神疾患、血管性認知症、痙攣発作、網膜ジストロフィー、加齢黄斑変性症、緑内障、外傷性脳損傷、老化、痙攣発作、創傷治癒、脳卒中、関節炎及びアテローム動脈硬化性血管疾患に関与することがわかっている。
（【００１１】以降は省略されています）

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