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公開番号2025089403
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-12
出願番号2025047074,2022178045
出願日2025-03-21,2016-08-19
発明の名称キメラサイトカイン受容体
出願人オートラスリミテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07K 19/00 20060101AFI20250605BHJP(有機化学)
要約【課題】キメラサイトカイン受容体を提供すること。
【解決手段】本発明は、(i)腫瘍分泌因子、ケモカイン、および細胞表面抗原から選択されるリガンドに結合するエキソドメイン;および(ii)サイトカイン受容体エンドドメインを含む、キメラサイトカイン受容体(CCR)を提供する。本発明の特定の態様において、キメラサイトカイン受容体(CCR)は、(i)(a)前記リガンドの第1のエピトープに結合する第1の抗原結合ドメイン、(b)前記サイトカイン受容体エンドドメインの第1の鎖を含む第1のポリペプチド;および(ii)(a)前記リガンドの第2のエピトープに結合する第2の抗原結合ドメイン、(b)前記サイトカイン受容体エンドドメインの第2の鎖を含む第2のポリペプチドを含む。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
キメラ膜貫通タンパク質であって、
（ｉ）
（ａ）抗体重鎖定常ドメイン（Ｃ
Ｈ
）の二量体化部分を含む第１の二量体化ドメイン、および
（ｂ）Ｉ型サイトカイン受容体エンドドメインの第１の鎖
を含む第１のポリペプチドと、
（ｉｉ）
（ａ）抗体軽鎖定常ドメイン（Ｃ
Ｌ
）の二量体化部分を含む第２の二量体化ドメインであって、前記第１の二量体化ドメインと二量体化する、第２の二量体化ドメイン、および
（ｂ）Ｉ型サイトカイン受容体エンドドメインの第２の鎖
を含む第２のポリペプチドと
を含み、前記第１および第２のポリペプチドが自発的に二量体化する、キメラ膜貫通タンパク質。
続きを表示（約 1,100 文字）【請求項２】
（ｉ）前記第１のポリペプチドが、
（ａ）重鎖定常ドメイン（Ｃ
Ｈ
）、および
（ｂ）前記Ｉ型サイトカイン受容体エンドドメインの第１の鎖
を含み；
（ｉｉ）前記第２のポリペプチドが、
（ａ）軽鎖定常ドメイン（Ｃ
Ｌ
）、および
（ｂ）前記Ｉ型サイトカイン受容体エンドドメインの第２の鎖
を含む、請求項１に記載のキメラ膜貫通タンパク質。
【請求項３】
前記第１のポリペプチドが、抗体重鎖可変ドメイン（Ｖ
Ｈ
）および重鎖定常ドメイン（Ｃ
Ｈ
）を含み；前記第２のポリペプチドが、抗体軽鎖可変ドメイン（Ｖ
Ｌ
）および軽鎖定常ドメイン（Ｃ
Ｌ
）を含む、請求項２に記載のキメラ膜貫通タンパク質。
【請求項４】
核酸構築物であって、
（ｉ）
（ａ）抗体重鎖定常ドメイン（Ｃ
Ｈ
）、および
（ｂ）Ｉ型サイトカイン受容体エンドドメインの第１の鎖
を含む第１のポリペプチドをコードする核酸配列を含む第１の核酸と、
（ｉｉ）
（ａ）抗体軽鎖定常ドメイン（Ｃ
Ｌ
）、および
（ｂ）前記Ｉ型サイトカイン受容体エンドドメインの第２の鎖
を含む第２のポリペプチドをコードする核酸配列を含む第２の核酸と
を含む、核酸構築物。
【請求項５】
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする核酸配列も含む、請求項４に記載の核酸構築物であって、前記ＣＡＲが、抗原結合ドメイン、スペーサードメイン、膜貫通ドメインおよびエンドドメインを含み、前記抗原結合ドメインが、標的抗原に特異的に結合する、核酸構築物。
【請求項６】
請求項４に記載の核酸構築物を含むベクター。
【請求項７】
細胞を作製するための方法であって、請求項１に記載のキメラ膜貫通タンパク質をコードする核酸配列を含む核酸を細胞に導入する工程を含む、方法。
【請求項８】
請求項１に記載のキメラ膜貫通タンパク質を含む細胞。
【請求項９】
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）も含む、請求項８に記載の細胞であって、前記ＣＡＲが、抗原結合ドメイン、スペーサードメイン、膜貫通ドメインおよびエンドドメインを含み、前記抗原結合ドメインが、標的抗原に特異的に結合する、細胞。
【請求項１０】
請求項２に記載のキメラ膜貫通タンパク質を含む細胞。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、キメラサイトカイン受容体（ＣＣＲ）、ならびにそのようなキメラサイトカイン受容体および必要に応じてキメラ抗原受容体を細胞表面に発現する細胞に関する。
続きを表示（約 1,700 文字）【背景技術】
【０００２】
発明の背景
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）
若干の免疫治療剤が、治療用モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャーおよびキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含め、がん処置での使用について記載されている。
【０００３】
キメラ抗原受容体は、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）の特異性をＴ細胞のエフェクター機能に結び付けるタンパク質である。キメラ抗原受容体の通常形態は、抗原認識性アミノ末端、スペーサー、Ｔ細胞生存および活性化シグナルを伝達する複合エンドドメインにすべて連結された膜貫通ドメインを有するＩ型膜貫通ドメインタンパク質の形態である。
【０００４】
これらの分子の最も一般的な形態は、シグナル伝達エンドドメインにスペーサーおよび膜貫通ドメインを介して融合された、標的抗原を認識するモノクローナル抗体から誘導された１本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）の融合体である。上記分子は、その標的のｓｃＦｖによる認識に応答してＴ細胞の活性化をもたらす。Ｔ細胞がかかるＣＡＲを発現すると、Ｔ細胞はその標的抗原を発現する標的細胞を認識し、殺す。いくつかのＣＡＲが腫瘍関連抗原に対して開発されており、かかるＣＡＲ発現Ｔ細胞を用いる養子移入手法は、現在様々ながんの処置についての臨床試験にかけられている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
前立腺がんを処置するためのＣＡＲベースのアプローチ
前立腺がんは、世界中の男性において２番目に最も一般的ながんであり、がん関連死の主な原因の第６位である。世界的には、毎年およそ１，１００，０００例の新しい症例および３００，０００の死亡数があり、すべてのがんによる死亡の４パーセントを構成する。男性の６人に１人が、生涯の間にこの疾患と診断されると推定されている。
【０００６】
前立腺がんに対する初期の処置は、手術、放射線照射もしくはホルモン療法またはそれぞれの任意の組み合わせからなり得る。ホルモン療法は、制御不能の細胞成長を助長する男性ホルモンであるテストステロンのレベルを低下させることからなる。通常、進行段階のがんのために化学療法を残しておく。
【０００７】
ホルモン療法によるテストステロンレベルの低下にもかかわらず、前立腺がんが成長すると、処置の選択肢は限定される。通常、前立腺酸性ホスファターゼ（（ＰＡＰ）抗原）を標的にした免疫応答を誘導するように設計された樹状細胞ベースの治療用がんワクチンであるがんワクチンシプロイセル－Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標））、放射性医薬品（例えば、塩化ラジウム２２３）、２次ホルモン療法（例えば、アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ）またはエンザルタミド（ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ））および／または化学療法（ドセタキセルおよびカバジタキセル（ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ））が順にホルモン療法に追加される。これらの処置の各々は、数ヶ月間にわたってがんの成長を遅らせ、その疾患によってもたらされる症候を緩和することができるが、この疾患は、最終的にはそれらに対して耐性になる。
【０００８】
前臨床では、前立腺がんに関連する２つの抗原：前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）および前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）が、ＣＡＲＴ細胞ベースの治療によって標的にされた。
【０００９】
ＰＳＣＡＣＡＲで操作されたＴ細胞で処置されたマウスは、腫瘍成長の遅延を示した（Ｈｉｌｌｅｒｄａｌら（２０１４）ＢＭＣＣａｎｃｅｒ１４：３０；およびＡｂａｔｅ－Ｄａｇａら（２０１４）２５：１００３－１０１２）。それらの細胞は、高いインビトロ細胞傷害性を示したが、インビボでは、腫瘍成長は遅れたが、腫瘍を有するマウスは治癒しなかった。
【００１０】
これは、インビボにおいて、ＣＡＲＴ細胞が、厳しい癌微小環境に打ち勝とうともがくからであり得る。特に、ＣＡＲＴ細胞は、前立腺がんの腫瘍床内において生着および拡大しない可能性がある。
（【００１１】以降は省略されています）

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