特許ウォッチ

公開番号2025091422
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-18
出願番号2025034145,2021516460
出願日2025-03-05,2019-09-20
発明の名称置換ピリジニル化合物およびその使用
出願人バイオノミクスリミテッド
代理人個人,個人,個人
主分類C07D 401/04 20060101AFI20250611BHJP(有機化学)
要約【課題】皮質ガンマ振動の生成が関与する回路網が破壊されているCNS障害に伴う認知機能不全および陰性症状の処置および/または増強に有用な化合物を提供する。
【解決手段】下記式(I)で表される化合物とする。
<com:Image com:imageContentCategory="Drawing"> <com:ImageFormatCategory>JPEG</com:ImageFormatCategory> <com:FileName>2025091422000229.jpg</com:FileName> <com:HeightMeasure com:measureUnitCode="Mm">71</com:HeightMeasure> <com:WidthMeasure com:measureUnitCode="Mm">118</com:WidthMeasure> </com:Image>
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
それを必要とする患者において、ファストスパイキングＰＶ＋介在ニューロンおよび皮質ガンマ振動の生成が関与する回路網が破壊されているＣＮＳ障害に伴う認知機能不全および陰性症状を処置する方法であって、前記患者に式（Ｉ）：
JPEG
2025091422000218.jpg
71
118
［式中、
Ｘ
１
、Ｘ
２
、Ｘ
３
またはＸ
４
の１つはＮであり、その他は独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣＦ
３
、ＣＣｌ、ＣＣＨ
３
またはＣＯＣＦ
３
から選択され；
Ｒ
１
は、フェニル、ＣＮ、Ｆ、ＯＣＦ
３
、Ｃ
１
～Ｃ
３
アルコキシまたはＣ
１
～Ｃ
５
アルキルであり；
Ｒ
２
は、Ｈ、Ｃ
１
～Ｃ
５
アルキルまたはＣ
１
～Ｃ
５
アルコキシであり；
Ｒ
３
は、ＨまたはＣＨ
３
であり；あるいは
Ｒ
１
およびＲ
２
は一緒になって、置換されていてもよい５もしくは６員のＯ含有ヘテロシクリレン、置換されていてもよい５もしくは６員のＯ含有ヘテロアリーレン、または置換されていてもよい５もしくは６員のアリーレンを表し；および
Ｒ
４
およびＲ
５
は独立して、ＨもしくはＣ
１
～Ｃ
４
アルキルであり、またはＲ
４
およびＲ
５
は一緒になって、置換されていてもよい４～７員のシクロアルキレンもしくは置換されていてもよい５～７員のヘテロシクレンを表す］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびその立体異性体の有効量を投与するステップを含む、方法。
続きを表示（約 2,200 文字）【請求項２】
式（Ｉ’）：
JPEG
2025091422000219.jpg
71
121
［式中、
Ｘ
１
、Ｘ
２
、Ｘ
３
またはＸ
４
の１つはＮであり、その他は独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣＦ
３
、ＣＣＨ
３
またはＣＯＣＦ
３
から選択され；
Ｒ
１
は、フェニル、ＣＮ、Ｆ、ＯＣＦ
３
、Ｃ
１
～Ｃ
３
アルコキシまたはＣ
１
～Ｃ
５
アルキルであり；
Ｒ
２
は、Ｈ、Ｃ
１
～Ｃ
５
アルキルまたはＣ
１
～Ｃ
５
アルコキシであり；
Ｒ
３
は、ＨまたはＣＨ
３
であり；あるいは
Ｒ
１
およびＲ
２
は一緒になって、置換されていてもよい５もしくは６員のＯ含有ヘテロシクリレン、置換されていてもよい５もしくは６員のＯ含有ヘテロアリーレン、または置換されていてもよい５もしくは６員のアリーレンを表し；および
Ｒ
４
およびＲ
５
は独立して、ＨもしくはＣ
１
～Ｃ
４
アルキルであり、またはＲ
４
およびＲ
５
は一緒になって、置換されていてもよい４～７員のシクロアルキレンもしくは置換されていてもよい５～７員のヘテロシクレンを表す］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびその立体異性体。
【請求項３】
Ｒ
１
が、ＣＮ、Ｆ、ＯＣＦ
３
、Ｃ
１
～Ｃ
３
アルコキシまたはＣ
１
～Ｃ
５
アルキルである、請求項２に記載の式（Ｉ’）の化合物。
【請求項４】
Ｒ
２
が、Ｃ
１
～Ｃ
５
アルキルもしくはＣ
１
～Ｃ
５
アルコキシであり、または
Ｒ
１
およびＲ
２
が一緒になって、置換されていてもよい５員のＯ含有ヘテロシクリルを表す、
請求項２または３に記載の式（Ｉ’）の化合物。
【請求項５】
式（Ｉ’ａ）、（Ｉ’ｂ）、（Ｉ’ｃ）、または（Ｉｄ’）
JPEG
2025091422000220.jpg
195
95
［式中、Ｒ
１
～Ｒ
５
は、請求項２において定義される通りであり、Ｒ
６
は独立して、ＯＦ
３
、ＣＦ
３
、Ｆ、またはＣＨ
３
から選択され、ｎは、０、１、または２である］
の化合物である、請求項２に記載の式（Ｉ’）の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ’ａ）～（Ｉ’ｄ）の化合物［式中、Ｒ
４
およびＲ
５
は一緒になって、置換されていてもよい４～７員のシクロアルキレンまたは置換されていてもよい５～７員のヘテロシクレンを表す］から選択される、請求項５に記載の式（Ｉ’）の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ’ａ）［式中、Ｒ
１
～Ｒ
５
は、請求項２において定義される通りであり、Ｒ
６
は独立して、ＯＦ
３
、ＣＦ
３
、Ｆ、またはＣＨ
３
から選択され、ｎは、０、１、または２である］の化合物である、請求項６に記載の式（Ｉ’）の化合物。
【請求項８】
式（Ｉ’ａ）
JPEG
2025091422000221.jpg
71
138
［式中、Ｒ
１
～Ｒ
６
およびｎは、請求項５において定義される通りである］
の化合物である、請求項５に記載の式（Ｉ’）の化合物。
【請求項９】
式（Ｉ”ａ）
JPEG
2025091422000222.jpg
82
150
［式中、Ｒ
１
～Ｒ
６
は、請求項２において定義される通りである］
の化合物である、請求項８に記載の式（Ｉ’）の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉ”ｂ）
JPEG
2025091422000223.jpg
82
151
［式中、Ｒ
１
～Ｒ
５
は、請求項２において定義される通りである］
の化合物である、請求項９に記載の式（Ｉ’）の化合物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本開示は、一般に、ファストスパイキング（ｆａｓｔｓｐｉｋｉｎｇ）ＰＶ＋介在ニューロンおよび皮質ガンマ振動の生成が関与する回路網が破壊されている（ｄｉｓｒｕｐｔｅｄ）ＣＮＳ障害に伴う認知機能不全および陰性症状の処置および／または増強に有用な化合物に関する。本開示により、認知機能不全および陰性症状の治療および予防方法において使用するための薬剤（ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）およびそれを含有する組成物の製造が可能になる。
続きを表示（約 3,700 文字）【背景技術】
【０００２】
ＫＣＮＣ１～４遺伝子によってコードされるＫｖ３電位依存性カリウムチャネル（ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄｐｏｔａｓｓｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｓ）Ｋｖ３．１～Ｋｖ３．４は、急速再分極に関するニューロンの能力を担っており、それによって高頻度活動電位発生（ａｃｔｉｏｎｐｏｔｅｎｔｉａｌｆｉｒｉｎｇ）を容易にする。これらの急速活性化特性のために、Ｋｖ３チャネルは、ファストスパイキングニューロンにおいて発生頻度を設定および制御する際に重要であると考えられる。したがって、Ｋｖ３チャネルは、皮質ニューロン回路網において、同期ガンマ（γ）周波数振動（３０～８０Ｈｚ）を生成する中心的な役割を果たすと考えられる。ニューロン集団の全体において同期するとき、これらのγ振動は、生産的な認知および行動反応と関連する。それらの機能不全は認知障害および陰性症状に関連すると考えられる。具体的には、ガンマ同調性の発生に関与するファストスパイキング介在ニューロンは、カルシウム結合タンパク質であるパルブアルブミン（ＰＶ）を発現するものである。
【０００３】
Ｋｖ３．１およびＫｖ３．２サブユニットは、ＰＶ陽性ファストスパイキングＧＡＢＡ作動性介在ニューロンにおいて発現し、皮質回路網の活動を編成するこれらの介在ニューロンの急速活動電位発生に関与する。
【０００４】
統合失調症を患う患者およびその状態の動物モデルにおける研究は、皮質回路網がコヒーレントなガンマ周波数振動を発生できないことを示している。さらに、統合失調症患者から得られた皮質組織を使用した死後研究は、残っているＰＶ＋介在ニューロンにおけるＰＶおよびＫｖ３．１チャネルの発現の低減を報告している。さらに、正常に機能しないガンマ振動を導くＰＶ介在ニューロン機能不全は、ファストスパイキングＰＶ＋介在ニューロンおよび皮質ガンマ振動の生成が関与する回路網が破壊されている認知機能不全および陰性症状を伴ういくつかの病態：統合失調症、アルツハイマー病、トゥーレット症候群、自閉症、認知症、癲癇と関係づけられる。
【０００５】
したがって、Ｋｖ３．１および／またはＫｖ３．２チャネルの薬理学的操作は、ファストスパイキングＰＶ＋介在ニューロンおよび皮質ガンマ振動の生成が関与する回路網が正常に機能しない中枢神経系障害に伴う認知機能不全および陰性症状を処置する可能性がある方法を意味する。ファストスパイキング特性をＰＶ介在ニューロンに戻すことによってＫｖ３．１および／またはＫｖ３．２を正に調節する低分子は、認知機能不全および陰性症状に対する新規治療的処置を意味する。
【発明の概要】
【０００６】
本開示から、本発明の化合物がその部分式の化合物を含め、Ｋｖ３．１および／またはＫｖ３．２チャネルの活性化因子であり、したがって、中枢神経系障害、例えば、統合失調症、アルツハイマー病、トゥーレット症候群、自閉症、認知症、癲癇およびガンマ振動が正常に機能しない他の障害に伴う認知機能不全および陰性症状の処置において治療上有用であることが教示される。
【０００７】
一態様において、本発明は、それを必要とする対象において、ファストスパイキングＰＶ＋介在ニューロンおよび皮質ガンマ振動の生成が関与する回路網が破壊されているＣＮＳ障害に伴う認知機能不全および陰性症状を処置する方法であって、患者に、式（Ｉ）：
JPEG
2025091422000001.jpg
71
118
［式中、
Ｘ
１
、Ｘ
２
、Ｘ
３
またはＸ
４
の１つはＮであり、その他は独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣＦ
３
、ＣＣｌ、ＣＣＨ
３
またはＣＯＣＦ
３
から選択され；
Ｒ
１
は、フェニル、ＣＮ、Ｆ、ＯＣＦ
３
、Ｃ
１
～Ｃ
３
アルコキシまたはＣ
１
～Ｃ
５
アルキルであり；
Ｒ
２
は、Ｈ、Ｃ
１
～Ｃ
５
アルキルまたはＣ
１
～Ｃ
５
アルコキシであり；
Ｒ
３
は、ＨまたはＣＨ
３
であり；あるいは
Ｒ
１
およびＲ
２
は一緒になって、置換されていてもよい５もしくは６員のＯ含有ヘテロシクリレン（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｅｎｅ）、置換されていてもよい５もしくは６員のＯ含有ヘテロアリーレン、または置換されていてもよい５もしくは６員のアリーレンを表し；および
Ｒ
４
およびＲ
５
は独立して、ＨもしくはＣ
１
～Ｃ
４
アルキルであり、またはＲ
４
およびＲ
５
は一緒になって、置換されていてもよい４～７員のシクロアルキレンもしくは置換されていてもよい５～７員のヘテロシクリレンを表す］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびその立体異性体の有効量を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０００８】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ’）：
JPEG
2025091422000002.jpg
65
116
［式中、
Ｘ
１
、Ｘ
２
、Ｘ
３
またはＸ
４
の１つはＮであり、その他は独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣＦ
３
、ＣＣＨ
３
またはＣＯＣＦ
３
から選択され；
Ｒ
１
は、フェニル、ＣＮ、Ｆ、ＯＣＦ
３
、Ｃ
１
～Ｃ
３
アルコキシまたはＣ
１
～Ｃ
５
アルキルであり；
Ｒ
２
は、Ｈ、Ｃ
１
～Ｃ
５
アルキルまたはＣ
１
～Ｃ
５
アルコキシであり；
Ｒ
３
は、ＨまたはＣＨ
３
であり；あるいは
Ｒ
１
およびＲ
２
は一緒になって、置換されていてもよい５もしくは６員のＯ含有ヘテロシクリレン、置換されていてもよい５もしくは６員のＯ含有ヘテロアリーレン、または置換されていてもよい５もしくは６員のアリーレンを表し；および
Ｒ
４
およびＲ
５
は独立して、ＨもしくはＣ
１
～Ｃ
４
アルキルであり、またはＲ
４
およびＲ
５
は一緒になって、置換されていてもよい４～７員のシクロアルキレンもしくは置換されていてもよい５～７員のヘテロシクリレンを表す］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびその立体異性体を提供する。
【０００９】
ある実施形態において、
Ｒ
１
は、ＣＮ、Ｆ、ＯＣＦ
３
、Ｃ
１
～Ｃ
３
アルコキシもしくはＣ
１
～Ｃ
５
アルキルであり；
Ｒ
２
は、Ｃ
１
～Ｃ
５
アルキルもしくはＣ
１
～Ｃ
５
アルコキシであり；または
Ｒ
１
およびＲ
２
は一緒になって、置換されていてもよい５員のＯ含有ヘテロシクリルを表す。
【００１０】
ある実施形態において、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ’ａ）、（Ｉ’ｂ）、（Ｉ’ｃ）、または（Ｉ’ｄ）：
JPEG
2025091422000003.jpg
195
95
［式中、Ｒ
１
～Ｒ
５
は上に定義した通りであり、Ｒ
６
は独立して、ＯＦ
３
、ＣＦ
３
、Ｆ、またはＣＨ
３
から選択され、ｎは、０、１、または２である］
の化合物である。
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許