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公開番号2025094822
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-25
出願番号2023210594
出願日2023-12-13
発明の名称腸内細菌の増殖抑制剤
出願人伊那食品工業株式会社,学校法人藤田学園
代理人弁理士法人佐川国際特許商標事務所,個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/7016 20060101AFI20250618BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】腸内においてムチン分解に関与する細菌の菌数を抑制する技術を提供する。本発明によれば、ルミノコッカスグナバスなどの、ムチン分解に関与しうる腸内細菌の増殖を抑制することができる。これにより、腸内のムチンの分解を抑制し、もって、腸管バリア機能を保全して、宿主の健康の維持や向上に寄与することができる。
【解決手段】アガロオリゴ糖を有効成分とする、配列番号1(ルミノコッカスグナバスのNanA遺伝子)との配列同一性が45.6%以上のDNA配列からなるNanA遺伝子をゲノムDNA中に保有する腸内細菌の増殖を抑制する剤。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
配列番号１との配列同一性が４５．６％以上のＤＮＡ配列からなるＮ－アセチルノイラミン酸リアーゼ遺伝子をゲノムＤＮＡ中に保有する腸内細菌の増殖抑制剤であって、アガロオリゴ糖を有効成分とする前記剤。
続きを表示（約 430 文字）【請求項２】
腸内においてＮ－アセチルノイラミン酸リアーゼの発現を抑制するために用いられる、請求項１に記載の剤。
【請求項３】
腸内ムチンの分解を抑制するために用いられる、請求項１に記載の剤。
【請求項４】
腸管バリア機能を保全するために用いられる、請求項１に記載の剤。
【請求項５】
前記腸内細菌が、ルミノコッカス属、フソバクテリウム属、ブラウティア属またはバクテロイデス属である、請求項１に記載の剤。
【請求項６】
前記アガロオリゴ糖が、アガロビオースを含有するアガロオリゴ糖である、請求項１に記載の剤。
【請求項７】
配列番号１との配列同一性が４５．６％以上のＤＮＡ配列からなるＮ－アセチルノイラミン酸リアーゼ遺伝子をゲノムＤＮＡ中に保有する腸内細菌の増殖抑制剤であって、３，６－アンヒドロ－Ｌ－ガラクトースまたはこれを還元末端に有するオリゴ糖を有効成分とする前記剤。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、アガロオリゴ糖を有効成分とする、腸内細菌の増殖抑制剤に関する。詳細には、アガロオリゴ糖を有効成分とする、配列番号１との配列同一性が４５．６％以上のＤＮＡ配列からなるＮ－アセチルノイラミン酸リアーゼ遺伝子をゲノムＤＮＡ中に保有する腸内細菌の増殖抑制剤に関する。
続きを表示（約 2,800 文字）【背景技術】
【０００２】
ムチン（mucin）は動物由来の高分子糖タンパク質で、消化管・気道の粘膜上皮や唾液腺などで産生される粘液の主成分である。コアタンパク質に高い頻度で糖鎖が結合した構造を持ち、一般に、強い粘性と高い保水性を有する。ムチンは、分泌型と膜結合型に分類され、物理的バリアとしての粘膜保護や潤滑作用に加え、膜結合型では細胞質内への情報伝達にも関与している。ムチンのコアタンパク質をコードする遺伝子は「ＭＵＣ」と表記され、発見された順番で番号がつけられており、現在までにヒトでは２０数種が報告されている。
【０００３】
消化管内腔は粘液層で覆われており、係る粘液層は、飲食物等に由来する病原微生物やアレルゲン、ウイルス、毒素などの外界因子に対して、物理的、化学的、生物学的な障壁（バリア）として働いている。消化管粘液は、杯細胞と呼ばれる円柱上皮細胞から分泌されてなり、その主成分のムチンには膜結合型のＭＵＣ４，分泌型のＭＵＣ２，ＭＵＣ５Ｂなどが関与し、特にＭＵＣ２が重要とされている（非特許文献１）。ＭＵＣ２欠損マウスは、大腸の杯細胞の粘液分泌が選択的に障害され、大腸炎の自然発症や、デキストラン硫酸による腸炎の増悪を引き起こす（非特許文献２）。また、ＭＵＣ２遺伝子変異マウスでは、生後４週でディスバイオーシス（腸の細菌叢が健康な状態から逸脱した状態）が見られ、１６週には自然発症腸炎が組織学的に確認された（非特許文献３）。これらの報告から、ムチンを主成分とする粘液層の腸管バリア機能が、健康維持に重要であることが判る。
【０００４】
一方、粘液を分解する４種（Akkarmansia muciniphila, Barnesiella intestinihominis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides caccae）の細菌を含む、代表的なヒト腸内細菌種１４種を定着させたノトバイオートマウスに低食物繊維食を与えた結果、大腸の粘液層が顕著に減少したことが報告されている（非特許文献４）。すなわち、ヒト腸内細菌叢は、本来、食物繊維を餌とするものの、食物繊維が不足する環境においては、宿主の分泌した粘液を餌とし、それにより腸管バリアが浸食されうることを示している（非特許文献１）。
【０００５】
ムチンを分解する腸内細菌としては上記４種のほか、ルミノコッカスグナバス（Ruminococcus gnavus）が報告されている。ルミノコッカスグナバスは、ムチンのシアル酸を栄養源として生育する。Ruminococcus gnavus ATCC 29149株は、ムチン糖鎖から（Ｎ－アセチルノイラミン酸でなく）２，７－アンヒドロ－Ｎ－アセチルノイラミン酸を切り出し、これを細胞内に移送した後にＮ－アセチルノイラミン酸に変換し、Ｎ－アセチルノイラミン酸リアーゼ（ＮａｎＡ）によりＮ－アセチルマンノサミンとピルビン酸とに分解して代謝する、独特のシアル酸代謝経路を有することが報告されている（非特許文献５）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
内藤裕二、すべての臨床医が知っておきたい腸内細菌叢基本知識から疾患研究、治療まで、羊土社、２０２１年４月１０日第１刷発行、第７０－７７頁
Van der Sluis M, et al: Muc2-deficient mice spontaneously develop colitis, indicating that MUC2 is critical for colonic protection. Castroenterology, 131: 117-129, 2006
Liso M, et al: A specific mutation in Muc2 determines early dysbiosis in colitis-prone Winnie mice. Inflamm Bowel Dis, 26: 546-556, 2020
Desai MS, et al: A dietary fiber-deprived gut microbiota degrades the colonic mucus barrier and enhances pathogen susceptibility. Cell, 167: 1339-1353.e21, 2016
Andrew Bell et.al. , Elucidation of a unique sialic acid metabolism pathway in mucus-foraging Ruminococcus gnavus unravels mechanisms of bacterial adaptation to the gut, Nat Microbiol. 2019 December ; 4(12): 2393?2404. doi:10.1038/s41564-019-0590-7
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
そこで、本発明者らは、腸内においてムチン分解に関与する細菌の菌数を抑制すれば、腸内のムチンの分解を抑制することができ、腸管バリア機能を保全して、宿主（ヒトや動物）の健康の維持や向上に寄与できると考えた。すなわち、本発明は、腸内においてムチン分解に関与する細菌の菌数を抑制する技術を提供することを目的とする。
【０００８】
本発明者らは、鋭意研究の結果、アガロオリゴ糖、３，６－アンヒドロ－Ｌ－ガラクトース、および、３，６－アンヒドロ－Ｌ－ガラクトースを還元末端に有するオリゴ糖が、ムチン分解菌であるルミノコッカスグナバスやバクテロイデス属の菌数を抑制できること、さらには、ルミノコッカスグナバスのシアル酸代謝酵素であるＮａｎＡの遺伝子（配列番号１）のホモログをゲノムＤＮＡ中に保有する腸内細菌の菌数を抑制できることを見出した。そこで、これらの知見に基づいて、下記の各発明を完成した。
【０００９】
（１）本発明に係る剤（「本剤」という場合がある。）の第１の態様は、配列番号１（ルミノコッカスグナバスのＮａｎＡ遺伝子）との配列同一性が４５．６％以上のＤＮＡ配列からなるＮａｎＡ遺伝子をゲノムＤＮＡ中に保有する腸内細菌の増殖抑制剤（増殖抑制用組成物）であって、アガロオリゴ糖を有効成分とする。
【００１０】
（２）本剤は、腸内においてＮａｎＡの発現を抑制するために用いられるものであってもよい。すなわち、本剤は、腸内におけるＮａｎＡの発現抑制剤（発現抑制用組成物）であってもよい。
（【００１１】以降は省略されています）

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