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公開番号2025100631
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-03
出願番号2025063234,2022521134
出願日2025-04-07,2020-10-07
発明の名称ホスホマンノムターゼ2欠損の処置のためのアルドースレダクターゼ阻害剤
出願人アプライドセラピューティクス, インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/5025 20060101AFI20250626BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】ホスホマンノムターゼ2欠損の処置のためのアルドースレダクターゼ阻害剤を提供すること。
【解決手段】本開示は、アルドースレダクターゼ阻害剤を使用して、PMM2-CDGを処置するための方法に関する。他の実施形態では、本開示は、PMM2-CDGの処置を必要とする被験体におけるPMM2-CDGを処置する方法であって、AR阻害剤、例えば式(I)～(VI)のいずれか1つの化合物、および薬学的に許容され得る担体を含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含む方法に関する。本開示は、PMM2-CDGを有する被験体におけるPMM2酵素活性を増大させる方法であって、前記被験体に治療有効量のアルドースレダクターゼ阻害剤、例えば式(I)～(VI)のいずれか1つの化合物を投与することを含む方法に関する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
明細書中に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１９年１０月８日に出願された米国仮出願第６２／９１２，４４１号（これは、参照により本明細書に組み込まれる）の利益を主張する。
続きを表示（約 3,200 文字）【背景技術】
【０００２】
背景
ホスホマンノムターゼ２（ＰＭＭ２）は、マンノース－６－リン酸（Ｍ６Ｐ）をマンノース－１－リン酸（Ｍ１Ｐ）に変換する酵素である。Ｍ１Ｐは、ＧＤＰ－マンノースの前駆体であり、これは、タンパク質のグリコシル化のために重要なドリコール－Ｐ－オリゴ糖（ｄａｌｉｃｈｏｌ－Ｐ－ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）の産生のために必要である。
【０００３】
ＰＭＭ２は、細胞質内で絶対ホモ二量体を形成し、そしてマンノース－６－リン酸をマンノース－１－リン酸に変換する。各ＰＭＭ２単量体は、触媒活性のための必須条件として、それ自体と二量体を形成するが、１つの二量体あたり１個の機能的活性部位が必要とされるのみである。（Ａｎｄｒｅｏｔｔｉ，Ｇ．，ｅｔ．ａｌ．，２０１５，ＰＬｏＳＯＮＥ１０，ｅ０１３９８８２．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１３９８８）。グルコース－１，６－二リン酸およびマンノース－１，６－二リン酸は、ＰＭＭ２機能の内因性コアクチベーターであり、ＰＭＭ２二量体に結合して安定化させる（同上）。
【０００４】
ＰＭＭ２欠損は、最も一般的なグリコシル化の先天性障害（ＣＤＧ）を担う（Ｖａｎ，Ｓ．Ｅ．ｅｔａｌ．，ＦＥＢＳＬｅｔｔ．１９９５，３７７，３１８－３２０，Ｆｅｒｒｅｉｒａ，Ｃ．Ｒ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｎｈｅｒｉｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓ．２０１８，４１，５４１－５５３）。ＰＭＭ２－ＣＤＧは、多系統、多器官の疾患である。なぜなら、最低レベルのグリコシル化が、身体の全ての細胞において常に必要とされるからであり、異なる細胞型および器官は、多かれ少なかれ、過小なグリコシル化の複雑な結果を受けやすい。ＰＭＭ２酵素活性の残留レベルが上昇すると、罹患した器官系の数および重症度が減少する。ＰＭＭ２をコードする遺伝子の変異は、ＰＭＭ２－ＣＤＧを担い（Ｊａｅｋｅｎ，Ｊ．ｅｔａｌ．，ＪＩｎｈｅｒｉｔＭｅｔａｂＤｉｓ．２００８，３１，６６９－７２）、そしてＰＭＭ２遺伝子において、ＰＭＭ２－ＣＤＧを引き起こす１１５より多い変異が見出されている。疾患を引き起こす全ての変異は、ＰＭＭ２の酵素活性を低下させて、正常なタンパク質のグリコシル化のためのオリゴ糖を形成するには不十分な量の活性化マンノースをもたらすようである。ＰＭＭ２－ＣＤＧはまた、ＣＤＧ－１ＡまたはＪａｅｋｅｎ症候群としても公知である。ＰＭＭ２－ＣＤＧは、様々な臨床的進行および提示を示し、罹患した個体は代表的に、幼児期に兆候および症状を発症する。ＰＭＭ２－ＣＤＧにより影響を受ける器官としては、脳、肝臓、胃腸管、心臓および腎臓が挙げられる。罹患した幼児のうちの約２０％が、複数の器官の不全に起因して、１歳未満で死亡する。ＰＭＭ２－ＣＤＧの最も重篤な症例は、胎児水腫により特徴付けられ、そして大部分の症例では、胎児水腫を有する新生児は、死産であるか、または生後すぐに死亡する。幼児期を生存した大部分のＰＭＭ２－ＣＤＧ患者は、知的障害および発育遅延を有する（Ｓｃｈｉｆｆ，Ｍ．ｅｔａｌ．，ＪＭｅｄＧｅｎｅｔ．，２０１７，５４，８４３－８５１）。
現在、ＰＭＭ２－ＣＤＧを処置するための有効な治療アプローチは存在せず、この疾患は、疾患の出現を減少させるための努力（例えば、作業療法、理学療法および言語療法）
により管理されている。したがって、ＰＭＭ２－ＣＤＧを処置するための方法に対する認識されているが満たされていない必要性がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
Ａｎｄｒｅｏｔｔｉ，Ｇ．，ｅｔ．ａｌ．，２０１５，ＰＬｏＳＯＮＥ１０，ｅ０１３９８８２．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１３９８８
Ｖａｎ，Ｓ．Ｅ．ｅｔａｌ．，ＦＥＢＳＬｅｔｔ．１９９５，３７７，３１８－３２０
Ｆｅｒｒｅｉｒａ，Ｃ．Ｒ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｎｈｅｒｉｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓ．２０１８，４１，５４１－５５３
Ｊａｅｋｅｎ，Ｊ．ｅｔａｌ．，ＪＩｎｈｅｒｉｔＭｅｔａｂＤｉｓ．２００８，３１，６６９－７２
Ｓｃｈｉｆｆ，Ｍ．ｅｔａｌ．，ＪＭｅｄＧｅｎｅｔ．，２０１７，５４，８４３－８５１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
概要
本開示は、ＰＭＭ２－ＣＤＧの処置を必要とする被験体に治療有効量のアルドースレダクターゼ（ＡＲ）阻害剤を投与することにより、ＰＭＭ２－ＣＤＧを処置するための方法に関する。いかなる特定の理論にも縛られるものではないが、ＡＲの阻害は、ＰＭＭ２酵素活性を増強し得ると考えられる。
【０００７】
一例では、ＰＭＭ２－ＣＤＧの処置のための方法は、それを必要とする被験体に治療有効量のゾポルレスタットを投与することを含む。一例では、ＰＭＭ２－ＣＤＧの処置のための方法は、それを必要とする被験体に治療有効量の式（Ｉ）～（ＶＩ）のいずれか１つの化合物を投与することを含む。いくつかの態様では、投与されるＡＲ阻害剤は、ポナルレスタット、エパルレスタット、ソルビニルまたはソルビノール、イミレスタット、ＡＮＤ－１３８、ＣＴ－１１２、ゾポルレスタット、ゼナレスタット、ＢＡＬ－ＡＲ１８、ＡＤ－５４６７、Ｍ－７９１７５、トルレスタット、アルコニル、スタチル、ベルベリンまたはＳＰＲ－２１０ではない。一例では、ＰＭＭ２－ＣＤＧの処置または予防のための方法は、エパルレスタットの投与を除外する。他の例では、ＰＭＭ２－ＣＤＧの処置または予防のための方法は、エパルレスタットおよびα－シアノ－４－ヒドロキシケイ皮酸の投与を除外する。
【０００８】
本明細書に開示される方法にしたがって処置すべき被験体は、古典的な小児科の臨床提示、例えば、発育遅延、体軸性筋緊張低下（ａｘｉａｌｈｙｐｏｔｏｎｉａ）を伴う重症の脳症、異常な目の運動、精神運動遅滞および／または小脳低形成を有し得る。本明細書に開示される方法にしたがって処置すべき被験体は、性腺機能低下症、凝固異常および血栓事象、網膜色素変性症ならびに／または末梢神経障害を有し得る。
【０００９】
他の実施形態では、本開示は、ＰＭＭ２－ＣＤＧの処置を必要とする被験体におけるＰＭＭ２－ＣＤＧを処置する方法であって、ＡＲ阻害剤、例えば式（Ｉ）～（ＶＩ）のいずれか１つの化合物、および薬学的に許容され得る担体を含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含む方法に関する。本開示は、ＰＭＭ２－ＣＤＧを有する被験体におけるＰＭＭ２酵素活性を増大させる方法であって、前記被験体に治療有効量のアルドースレダクターゼ阻害剤、例えば式（Ｉ）～（ＶＩ）のいずれか１つの化合物を投与することを含む方法に関する。
【００１０】
他の実施形態では、本開示は、ＰＭＭ２－ＣＤＧの処置を必要とする被験体におけるＰＭＭ２－ＣＤＧを処置する方法であって、治療有効量の
（ａ）式（Ｉ）～（ＶＩ）の化合物および薬学的に許容され得る担体；ならびに
（ｂ）アルポナルレスタット、エパルレスタット、ソルビニルまたはソルビノール、イミレスタット、ＡＮＤ－１３８、ＣＴ－１１２、ゾポルレスタット、ゼナレスタット、ＢＡＬ－ＡＲ１８、ＡＤ－５４６７、Ｍ－７９１７５、トルレスタット、アルコニル、スタチル、ベルベリンまたはＳＰＲ－２１０のうちの１つまたはそれよりも多く
を投与することを含む方法に関する。
（【００１１】以降は省略されています）

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