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公開番号2025116065
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-07
出願番号2025086907,2023188894
出願日2025-05-26,2019-01-17
発明の名称フルオレセイン結合エーテルリン脂質(FL-PLE)で標識された腫瘍に対して最適なT細胞機能を示すフルオレセイン特異的CAR
出願人シアトルチルドレンズホスピタルディー/ビー/エイシアトルチルドレンズリサーチインスティテュート
代理人個人,個人,個人,個人
主分類A61K 47/54 20170101AFI20250731BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】腫瘍細胞の表面上に提示されたフルオレセイン含有リガンドに対して特異性および親和性を有する遺伝子組換えキメラ抗原受容体(CAR)、およびその組成物を提供する。
【解決手段】キメラ抗原受容体(CAR)またはT細胞受容体(TCR)を含む複合体であって、前記CARまたはTCRが、標的部分を含む脂質に結合するように構成されており、前記脂質への前記CARの結合が、前記標的部分との相互作用を介したものであり、前記CARまたはTCRが、特定のアミノ酸長のスペーサードメインを含み、前記CARまたはTCRが、特定の配列と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ/または、前記スペーサードメインが、CH3ドメインに連結されたCH2ドメインに連結されたIgG4ヒンジである、複合体を提供する。
【選択図】なし

特許請求の範囲【請求項１】
対象の固形腫瘍の治療、抑制または緩和に使用するための、リン脂質およびフルオレセインまたはフルオレセイン誘導体を含む組成物であって、
前記固形腫瘍の標的細胞の細胞膜に組み込むことが可能であり、
前記対象への投与により前記標的細胞を標識することを特徴とし、
前記対象の血流が、キメラ抗原受容体（CAR）を含む組換えT細胞を含み、該CARが、フルオレセインまたはフルオレセイン誘導体に特異的に結合することができるリガンド結合ドメインおよび１２～２５０アミノ酸長のスペーサーを有するスペーサードメインを含み、前記リガンド結合ドメインが、配列番号１～６のいずれかに示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記対象への投与により、フルオレセインまたはフルオレセイン誘導体に特異的に結合する前記CARと前記組成物とを含む複合体を形成することを特徴とする、組成物。
続きを表示（約 910 文字）【請求項２】
前記リガンド結合ドメインが、配列番号１～６のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項３】
前記リガンド結合ドメインが、配列番号１、２または５に示されるアミノ酸配列を含む、請求項１または２に記載の使用のための組成物。
【請求項４】
前記リン脂質が、極性頭部基、疎水基およびリンカーを含み、該リンカーが、前記極性頭部基と前記フルオレセインまたはフルオレセイン誘導体との間に位置している、請求項１～３のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項５】
エーテルリン脂質を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項６】
前記リン脂質が、ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、ホスホエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスホコリンおよびトリメチルアルセノ－エチル－ホスファートからなる群から選択される、請求項１～４のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項７】
前記組成物が、式（Ｉ）：
JPEG
2025116065000008.jpg
65
153
［式中、ｎは０～１６であり、ｘは１０～２０である］
に示される構造を有する、請求項１～６のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項８】
マスキング部分を含み、該マスキング部分が、切断可能な部分を介して標的部分に連結されている、請求項１～６のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項９】
前記切断可能な部分が、活性酸素種（ROS）または前記固形腫瘍の腫瘍微小環境に存在する酸性環境によって切断可能に構成されている、請求項８に記載の使用のための組成物。
【請求項１０】
前記マスキング部分が、キサンテン部分のヒドロキシル基に結合したフェノール性水酸基を含む、請求項８または９に記載の使用のための組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2018年2月6日に出願された「FL-PLEで標識された腫瘍に対して最適なＴ細胞機能を示すフルオレセイン特異的CAR」という名称の米国仮特許出願第62/627,147号の優先権を主張するものであり、この出願は参照によりその全体が本明細書に明示的に援用される。
続きを表示（約 9,000 文字）【０００２】
配列表の参照
本願は電子形式の配列表とともに出願されたものである。この配列表は、SCRI163WOSEQLISTのファイル名で2019年1月17日に作成された約42kbのファイルとして提供されたものである。この電子形式の配列表に記載の情報は、参照によりその全体が本明細書に明示的に援用される。
【０００３】
本明細書で述べる実施形態は、腫瘍細胞の表面上に提示されたフルオレセイン含有リガンドに対して特異性および親和性を有する遺伝子組換えキメラ抗原受容体（CAR）およびその組成物に関する。したがって、本発明は、このような組成物ならびに該組成物の製造方法および使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００４】
腫瘍細胞上に発現された表面分子に特異的なキメラ抗原受容体（CAR）を発現するように、遺伝子移入により遺伝子組換えされたヒトＴリンパ球の養子移入は、効果的にがんを治療できる可能性がある。キメラ受容体は、細胞外リガンド結合ドメインを含む合成受容体である。この細胞外リガンド結合ドメインは、最も一般的には、モノクローナル抗体の一本鎖可変領域断片（scFv）が細胞内シグナル伝達領域に連結されたものである。細胞内シグナル伝達領域は、最も一般的にはCD3ζ単独であるか、あるいは１種以上の共刺激ドメインと組み合わせたCD3ζである。キメラ抗原受容体の設計に関する研究の多くでは、生体に重要な正常組織に対して重大な毒性を引き起こすことなく、悪性細胞を標的とするscFvおよびその他のリガンド結合因子を見出すこと、およびＴ細胞のエフェクター機能を活性化することが可能な、細胞内シグナル伝達モジュールの最適な構成を決定することに焦点が当てられている。したがって、特定の標的に対して選択的であり、有害な副作用を最小限に抑えることが可能な、CAR Ｔ細胞を使用した治療法が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
第１の態様において、キメラ抗原受容体（CAR）またはＴ細胞受容体（TCR）を含む複合体であって、
前記CARまたはTCRが、標的部分を含む脂質に結合するように構成されており、該脂質への該CARの結合が、該標的部分との相互作用を介したものであり；
前記CARまたはTCRが、１～２２アミノ酸長、２３～５０アミノ酸長、５１～１００アミノ酸長、１００～１５０アミノ酸長、もしくは１５１～２５０アミノ酸長のスペーサードメイン、またはこれらの長さのいずれか２つによって定義される範囲内の長さのスペーサードメインを含む、
複合体を提供する。
いくつかの実施形態において、前記CARまたはTCRは、配列番号１～６のいずれかで示される配列を含む。いくつかの実施形態において、前記スペーサードメインは、CH3ドメインに連結されたCH2ドメインに連結されたIgG4ヒンジである。このような実施形態のいくつかにおいて、前記スペーサードメインは、配列番号７で示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、前記スペーサードメインは、CH3ドメインに連結されたIgG4ヒンジである。このような実施形態のいくつかにおいて、前記スペーサードメインは、配列番号８で示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、前記スペーサードメインは、IgG4ヒンジのみからなる。このような実施形態のいくつかにおいて、前記スペーサードメインは、配列番号９で示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態は、配列番号１～９のいずれかをコードする核酸を含み、この核酸は、ベクターに組み込まれてもよく、かつ／または細胞（たとえばＴ細胞）に導入されてもよい。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、２２９アミノ酸長である。いくつかの実施形態において、前記脂質は、極性頭部基および疎水基を含む。いくつかの実施形態において、前記極性頭部基は、コリン、ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、ホスホエタノールアミン基、オリゴ糖残基、糖残基、ホスファチジルセリンまたはホスファチジルイノシトールを含む。いくつかの実施形態において、前記極性頭部基は、ホスホコリン、ピペリジン部分またはトリメチルアルセノ－エチル－ホスファート部分を含む。いくつかの実施形態において、前記疎水基は、脂肪鎖などの脂肪酸である。いくつかの実施形態において、前記脂肪酸は、飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸である。いくつかの実施形態において、前記疎水基は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を含む。いくつかの実施形態において、前記疎水基は、ステロイドまたはコレステロールなどのテルペノイド脂質を含む。いくつかの実施形態において、前記疎水基は、前記極性頭部基と前記脂肪鎖の間にエーテル結合を含む。いくつかの実施形態において、前記糖残基はグリセロールである。いくつかの実施形態において、前記疎水基は、アルキル炭素鎖を含み、該アルキル炭素鎖は、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個もしくは２０個の炭素原子、またはこれらの数値のいずれか２つによって定義される範囲内の数の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、前記アルキル炭素鎖は１８個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、前記脂質はエーテルリン脂質である。いくつかの実施形態において、前記標的部分は、ビオチン、ジゴキシゲニン、ジニトロフェノールまたはフルオレセインである。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、ポリエチレングリコール（PEG）スペーサー、（２個の）ハプテンからなるスペーサー、またはアルカン鎖を含む。いくつかの実施形態において、前記PEGスペーサーは、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個もしくは１６個のPEG分子、またはこれらの数値のいずれか２つによって定義される範囲内の数のPEG分子を含む。いくつかの実施形態において、前記CARまたはTCRは、細胞またはＴ細胞で発現される。いくつかの実施形態において、前記CARまたはTCRは、細胞またはＴ細胞の表面上に発現される。いくつかの実施形態において、前記細胞は前駆Ｔ細胞である。いくつかの実施形態において、前記前駆Ｔ細胞は造血幹細胞である。いくつかの実施形態において、前記細胞は、ナイーブCD8+Ｔ細胞、セントラルメモリーCD8+Ｔ細胞、エフェクターメモリーCD8+Ｔ細胞およびバルクCD8+Ｔ細胞からなる群から選択されるCD8+細胞傷害性Ｔリンパ球である。いくつかの実施形態において、前記細胞は、ナイーブCD4+Ｔ細胞、セントラルメモリーCD4+Ｔ細胞、エフェクターメモリーCD4+Ｔ細胞およびバルクCD4+Ｔ細胞からなる群から選択されるCD4+ヘルパーＴリンパ球である。いくつかの実施形態において、前記脂質は、標的細胞の脂質二重層に挿入される。いくつかの実施形態において、前記標的細胞は腫瘍細胞である。いくつかの実施形態において、前記標的細胞は免疫細胞である。いくつかの実施形態において、前記免疫細胞はＴ細胞またはＢ細胞である。いくつかの実施形態において、前記標的細胞は、腫瘍微小環境に存在する。
【０００６】
第２の態様において、本発明の実施形態のいずれか１つに記載の複合体を含む細胞であって、
キメラ抗原受容体（CAR）またはＴ細胞受容体（TCR）を含み、
前記CARまたはTCRが、標的部分を含む脂質に結合するか、または結合するように構成されており、該CARを含む細胞が、該脂質の該標的部分に結合し、前記CARまたはTCRが、スペーサードメインを含む、
細胞を提供する。
いくつかの実施形態において、前記複合体は、キメラ抗原受容体（CAR）またはＴ細胞受容体（TCR）を含み、
前記CARまたはTCRは、標的部分を含む脂質に結合するか、または結合するように構成されており、該脂質への該CARの結合は、該標的部分との相互作用を介したものであるか、該CARが、該標的部分との相互作用を介して該脂質に結合するように構成されており、
前記CARまたはTCRは、１～２２アミノ酸長、２３～５０アミノ酸長、５１～１００アミノ酸長、１００～１５０アミノ酸長、もしくは１５１～２５０アミノ酸長のスペーサードメイン、またはこれらの長さのいずれか２つによって定義される範囲内の長さのスペーサードメインを含む。
いくつかの実施形態において、前記CARまたはTCRは、配列番号１～６のいずれかで示される配列を含む。いくつかの実施形態において、前記スペーサードメインは、CH3ドメインに連結されたCH2ドメインに連結されたIgG4ヒンジである。このような実施形態のいくつかにおいて、前記スペーサードメインは、配列番号７で示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、前記スペーサードメインは、CH3ドメインに連結されたIgG4ヒンジである。このような実施形態のいくつかにおいて、前記スペーサードメインは、配列番号８で示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、前記スペーサードメインは、IgG4ヒンジのみからなる。このような実施形態のいくつかにおいて、前記スペーサードメインは、配列番号９で示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、前記細胞は、配列番号１～９のいずれかをコードする核酸を含む。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、２２９アミノ酸長である。いくつかの実施形態において、前記脂質は、極性頭部基および疎水基を含む。いくつかの実施形態において、前記極性頭部基は、コリン、ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、ホスホエタノールアミン基、オリゴ糖残基、糖残基、ホスファチジルセリンまたはホスファチジルイノシトールを含む。いくつかの実施形態において、前記極性頭部基は、ホスホコリン、ピペリジン部分またはトリメチルアルセノ－エチル－ホスファート部分を含む。いくつかの実施形態において、前記疎水基は、脂肪鎖などの脂肪酸である。いくつかの実施形態において、前記脂肪酸は、飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸である。いくつかの実施形態において、前記疎水基は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を含む。いくつかの実施形態において、前記疎水基は、ステロイドまたはコレステロールなどのテルペノイド脂質を含む。いくつかの実施形態において、前記疎水基は、前記極性頭部基と前記脂肪鎖の間にエーテル結合を含む。いくつかの実施形態において、前記糖残基は、グリセロールまたは糖アルコールである。いくつかの実施形態において、前記疎水基は、アルキル炭素鎖を含み、該アルキル炭素鎖は、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個もしくは２０個の炭素原子、またはこれらの数値のいずれか２つによって定義される範囲内の数の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、前記アルキル炭素鎖は１８個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、前記脂質はエーテルリン脂質である。いくつかの実施形態において、前記標的部分は、ビオチン、ジゴキシゲニン、ジニトロフェノールまたはフルオレセインである。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、ポリエチレングリコール（PEG）スペーサー、（２個の）ハプテンからなるスペーサー、またはアルカン鎖を含む。いくつかの実施形態において、前記PEGスペーサーは、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個もしくは１６個のPEG分子、またはこれらの数値のいずれか２つによって定義される範囲内の数のPEG分子を含む。いくつかの実施形態において、前記CARまたはTCRは、細胞またはＴ細胞で発現される。いくつかの実施形態において、前記CARまたはTCRは、細胞またはＴ細胞の表面上に発現される。いくつかの実施形態において、前記細胞は前駆Ｔ細胞である。いくつかの実施形態において、前記前駆Ｔ細胞は造血幹細胞である。いくつかの実施形態において、前記細胞は、ナイーブCD8+Ｔ細胞、セントラルメモリーCD8+Ｔ細胞、エフェクターメモリーCD8+Ｔ細胞およびバルクCD8+Ｔ細胞からなる群から選択されるCD8+細胞傷害性Ｔリンパ球である。いくつかの実施形態において、前記細胞は、ナイーブCD4+Ｔ細胞、セントラルメモリーCD4+Ｔ細胞、エフェクターメモリーCD4+Ｔ細胞およびバルクCD4+Ｔ細胞からなる群から選択されるCD4+ヘルパーＴリンパ球である。いくつかの実施形態において、前記脂質は、標的細胞の脂質二重層に挿入される。いくつかの実施形態において、前記標的細胞は腫瘍細胞である。いくつかの実施形態において、前記標的細胞は免疫細胞である。いくつかの実施形態において、前記免疫細胞はＴ細胞またはＢ細胞である。いくつかの実施形態において、前記標的細胞は、腫瘍微小環境に存在する。いくつかの実施形態において、前記細胞は前駆Ｔ細胞である。いくつかの実施形態において、前記前駆Ｔ細胞は造血幹細胞である。いくつかの実施形態において、前記細胞は、ナイーブCD8+Ｔ細胞、セントラルメモリーCD8+Ｔ細胞、エフェクターメモリーCD8+Ｔ細胞およびバルクCD8+Ｔ細胞からなる群から選択されるCD8+細胞傷害性Ｔリンパ球である。いくつかの実施形態において、前記細胞は、ナイーブCD4+Ｔ細胞、セントラルメモリーCD4+Ｔ細胞、エフェクターメモリーCD4+Ｔ細胞およびバルクCD4+Ｔ細胞からなる群から選択されるCD4+ヘルパーＴリンパ球である。いくつかの実施形態において、前記脂質は、標的細胞の脂質二重層に挿入される。いくつかの実施形態において、前記標的細胞は腫瘍細胞である。いくつかの実施形態において、前記標的細胞は免疫細胞である。いくつかの実施形態において、前記免疫細胞はＴ細胞またはＢ細胞である。いくつかの実施形態において、前記標的細胞は、腫瘍微小環境に存在する。
【０００７】
第３の態様において、対象において、がんを治療、緩和または抑制する方法であって、
ａ）マスキング部分に結合された標的部分を含む脂質を含む組成物を対象に導入、提供または投与する工程；
ｂ）前記マスキング部分が除去された前記標的部分に特異的であり、スペーサードメインを含むキメラ抗原受容体（CAR）またはＴ細胞受容体（TCR）を含む細胞を前記対象に導入、提供または投与する工程；
ｃ）前記標的部分から前記マスキング部分を除去することにより、前記細胞上に存在する前記CARに前記標的部分を結合させる工程；
ｄ）工程ａ）～ｃ）の後に、任意で、前記CARを含む前記細胞の前記脂質への結合を測定または評価する工程；
ｅ）工程ａ）～ｄ）の後に、任意で、がんの治療、緩和または抑制を測定または評価する工程；および／または
ｆ）工程ａ）～ｃ）の前に、任意で、がんの治療が必要な対象を特定する工程
を含む方法を提供する。
いくつかの実施形態において、前記複合体または前記細胞は、前記組成物の投与と同時に前記対象に提供されるか、前記組成物を投与する１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前、１２時間前、１５時間前、２０時間前、２４時間前、３６時間前もしくは４８時間前、もしくは前記組成物の投与より、これらの数値のいずれか２つによって定義される範囲内の時間分早い時点で前記対象に提供されるか、または前記組成物を投与した１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、１２時間後、１５時間後、２０時間後、２４時間後、３６時間後もしくは４８時間後、もしくは前記組成物の投与から、これらの数値のいずれか２つによって定義される範囲内の時間が経過した後に前記対象に提供される。いくつかの実施形態において、前記細胞は、前記組成物を投与する１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前、１２時間前、１５時間前、２０時間前、２４時間前、３６時間前もしくは４８時間前、または前記組成物の投与より、これらの数値のいずれか２つによって定義される範囲内の時間分早い時点で前記対象に提供される。いくつかの実施形態において、前記組成物を前記対象に提供した後、数秒以内または数分以内、たとえば１時間が経過する前に、前記細胞が該対象に提供される。いくつかの実施形態において、前記細胞および／または前記組成物のブースト投与が前記対象に提供される。いくつかの実施形態において、低分子（たとえば化合物）、抗体療法（たとえば放射性核種、毒素もしくは薬物に結合されたヒト化モノクローナル抗体、またはこれらに結合されていないヒト化モノクローナル抗体）、外科手術、および／または放射線療法などの別のがん療法が提供される。いくつかの実施形態において、前記がんは、大腸がん、乳がん、卵巣がん、肺がん、膵臓がん、前立腺がん、悪性黒色腫、腎臓がん、膵臓がん、神経膠芽腫、神経芽腫、髄芽腫、肉腫、肝臓がんなどの固形腫瘍；または白血病、多発性骨髄腫などの非固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、前記スペーサードメインは、CH3ドメインに連結されたCH2ドメインに連結されたIgG4ヒンジである。このような実施形態のいくつかにおいて、前記スペーサードメインは、配列番号７で示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、前記スペーサードメインは、CH3ドメインに連結されたIgG4ヒンジである。このような実施形態のいくつかにおいて、前記スペーサードメインは、配列番号８で示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、前記スペーサードメインは、IgG4ヒンジのみからなる。このような実施形態のいくつかにおいて、前記スペーサードメインは、配列番号９で示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、配列番号７に示される配列を含む。いくつかの実施形態において、前記細胞上に存在するCARに前記標的部分が結合することによって、少なくとも１種のサイトカインの産生が誘導される。いくつかの実施形態において、前記少なくとも１種のサイトカインは、IL-2、TNF-αおよび／またはINF-αを含む。
【０００８】
第４の態様において、医薬品グレードのフルオレセイン結合エーテルリン脂質（FL-PLE）を含むキットを提供する。いくつかの実施形態において、医薬品グレードの前記FL-PLEはハプテンを含む。いくつかの実施形態において、医薬品のグレードの前記FL-PLEはフルオレセイン（たとえばFITC）を含む。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
スペーサーが異なる様々なCAR Ｔ細胞を示す概略図である。図１Ａは、（ｉ）第２世代CARの一例を示す。抗原認識部分（図に示した分子の最上部の部分）が、短いスペーサードメインを介して細胞表面から所望の距離に提示されている。このスペーサーは膜貫通ドメインに連結されており、膜貫通ドメインは２つのシグナル伝達ドメインに連結されている。（ii）中程度の長さのスペーサーを有するCARでは、前述の短いスペーサーに別のドメインが付加されている。（iii）長いスペーサーを有するCARでは、前述の中程度の長さのスペーサーにさらに別のドメインが付加されている。図１Ｂは、CAR Ｔ細胞上に露出した様々なスペーサーの一例を示す。いくつかの実施形態において、長いスペーサーは、配列番号７に示される配列を含んでいてもよく、中程度の長さのスペーサーは、配列番号８に示される配列を含んでいてもよく、短いスペーサーは、配列番号９に示される配列を含んでいてもよい。
【００１０】
スペーサーの長さおよび腫瘍細胞の表面に対するスペーサーの方向性の一例を示す概略図である。腫瘍指向性CAR Ｔ細胞標的化剤（CTCT）で表面が標識された腫瘍細胞を示す。腫瘍の表面には、腫瘍の表面から突出したタンパク質やその他の細胞残屑が存在し、これらは、腫瘍指向性CAR Ｔ細胞標的化剤（CTCT）を認識するCTCT特異的CARの能力に影響を及ぼしうる。パネルＡ～Ｃは、脂質膜に埋め込まれたPLE-CTCTの実施形態の一例を示し、パネルＤ～Ｅは、表面タンパク質に結合した腫瘍指向性CAR Ｔ細胞標的化剤（CTCT）の実施形態の一例を示す。パネルＡでは、長いスペーサーを有するCARが、PLE-CTCTに到達して、このPLE-CTCTにより活性化されている。パネルＢでは、短いスペーサーを有するCARが、腫瘍指向性CAR Ｔ細胞標的化剤（CTCT）に到達することができず、活性化されていない。パネルＣでは、長いスペーサーを有するCARにおいて、認識ドメインが別の方向に配置されているが、このCAR は、腫瘍指向性CAR Ｔ細胞標的化剤（CTCT）を認識できない。パネルＤおよびパネルＥでは、パネルＣに示した長いスペーサーを有するCARおよびパネルＢに示した短いスペーサーを有するCARがいずれも、表面タンパク質に結合した腫瘍指向性CAR Ｔ細胞標的化剤（CTCT）を認識することができ、このCTCTにより活性化可能であることが示されている。
（【００１１】以降は省略されています）

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