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公開番号2025118978
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-13
出願番号2025084629,2023174083
出願日2025-05-21,2015-10-21
発明の名称カルビドパおよびL-ドーパプロドラッグならびにそれらの使用方法
出願人アッヴィ・インコーポレイテッド
代理人弁理士法人川口國際特許事務所
主分類A61K 31/661 20060101AFI20250805BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】パーキンソン病および関連状態の治療するための組成物の提供。
【解決手段】式(I-a)等のカルビドパプロドラッグと式(II-a)等のL-ドーパプロドラッグを含む医薬組み合わせ及び組成物。
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特許請求の範囲【請求項１】
構造において式（Ｉ）に相当する第１の化合物：
TIFF
2025118978000118.tif
31
157
または該化合物の医薬として許容される塩［式中、Ｒ
１
およびＲ
２
はそれぞれ独立に、水素、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）
２
、および－Ｒ
５
－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）
２
からなる群から選択され；Ｒ
５
はＣ
１
－Ｃ
４
－アルキルであり；Ｒ
６
は水素またはＣ
１
－Ｃ
４
－アルキルであり；ただし、Ｒ
１
およびＲ
２
のうちの少なくとも一つが－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）
２
または－Ｒ
５
－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）
２
である。］；および
構造において式（ＩＩ）に相当する第２の化合物：
TIFF
2025118978000119.tif
29
155
または該化合物の医薬として許容される塩［式中、Ｒ
３
およびＲ
４
はそれぞれ独立に、水素、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）
２
、および－Ｒ
５
－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）
２
からなる群から選択され；Ｒ
５
はＣ
１
－Ｃ
４
－アルキルであり；Ｒ
６
は水素またはＣ
１
－Ｃ
４
－アルキルであり；ただし、Ｒ
３
およびＲ
４
のうちの少なくとも一つが－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）
２
または－Ｒ
５
－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）
２
である。］
を含む医薬組み合わせ。
続きを表示（約 1,400 文字）【請求項２】
前記第１の化合物が
TIFF
2025118978000120.tif
73
157
TIFF
2025118978000121.tif
165
163
である請求項１に記載の医薬組み合わせ。
【請求項３】
前記第２の化合物が
TIFF
2025118978000122.tif
201
160
である請求項１または２に記載の医薬組み合わせ。
【請求項４】
前記第１の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩、および前記第２の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩が、別個の医薬組成物中に存在するか、両方とも同一の医薬組成物中に存在する、請求項１から３のいずれか１項に記載の医薬組み合わせ。
【請求項５】
前記第１の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩の前記第２の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩に対する重量比が、約１：１から約１：５０、好ましくは約１：２から約１：１５、好ましくは約１：４から約１：１０、より好ましくは約１：４である請求項１から４のいずれか１項に記載の医薬組み合わせ。
【請求項６】
前記第１の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩が、ほぼ中性ｐＨの水溶液中少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬの溶解度を有し、前記第２の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩がほぼ中性のｐＨの水溶液中で少なくとも約４００ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する、請求項１から５のいずれか１項に記載の医薬組み合わせ。
【請求項７】
前記組み合わせが、胃内、皮下、筋肉、空腸内、経口、経鼻または静脈投与に好適な水系組み合わせである、請求項１から６のいずれか１項に記載の医薬組み合わせ。
【請求項８】
前記組み合わせが、皮下投与に好適な水系組み合わせである、請求項１から７のいずれか１項に記載の医薬組み合わせ。
【請求項９】
前記第１の化合物が構造において式（Ｉ－ａ）に相当する化合物：
TIFF
2025118978000123.tif
31
161
もしくは該化合物の医薬として許容される塩であり；前記第２の化合物が構造において式（ＩＩ－ａ）に相当する化合物：
TIFF
2025118978000124.tif
30
158
もしくは該化合物の医薬として許容される塩である、請求項１から８のいずれか１項に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１０】
前記第１の化合物が構造において式（Ｉ－ｂ）に相当する化合物：
TIFF
2025118978000125.tif
38
157
もしくは該化合物の医薬として許容される塩であり；前記第２の化合物が構造において式（ＩＩ－ａ）に相当する化合物：
TIFF
2025118978000126.tif
31
161
もしくは該化合物の医薬として許容される塩である、請求項１から９のいずれか１項に記載の医薬組み合わせ。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本開示は、（ａ）カルビドパプロドラッグ、（ｂ）Ｌ－ドーパプロドラッグ、（ｃ）カルビドパプロドラッグおよび／またはＬ－ドーパプロドラッグを含む医薬組み合わせおよび組成物、および（ｄ）パーキンソン病の対象者にカルビドパプロドラッグおよびＬ－ドーパプロドラッグを投与することを含む、パーキンソン病および関連状態の治療方法に関する。
続きを表示（約 2,100 文字）【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病は、神経伝達物質ドーパミン（すなわち、３，４－ジヒドロキシフェネチルアミン）の脳におけるレベル低下を特徴とする慢性および進行性の神経変性状態である。Ｌ－ドーパ（すなわち、Ｌ－３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン）の投与が、現在、パーキンソン病患者の治療のための最も有効な治療法である。ドーパミンとは異なり、血液脳関門を通過することができるＬ－ドーパは、脳内で酵素による変換を受けてドーパミンとなり、結果的にドーパミンレベルの上昇につながる。
【０００３】
TIFF
2025118978000001.tif
35
159
【０００４】
Ｌ－ドーパのドーパミンへの変換は、Ｌ－ドーパのドーパミンへの中枢ならびに末梢代謝を促進する遍在的な酵素である芳香族Ｌ－アミノ酸デカルボキシラーゼによって触媒される。Ｌ－ドーパの末梢代謝のため、脳内で治療上有効なドーパミンレベルを達成するには、比較的大きい用量のＬ－ドーパが必要である。そのような大きいＬ－ドーパ用量を投与することで、一部の患者において吐き気を引き起こし得る末梢ドーパミンレベル上昇をもたらす。これらの問題を克服するため、Ｌ－ドーパは通常、末梢芳香族Ｌ－アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、例えばカルビドパ（すなわち、（２Ｓ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－ヒドラジノ－２－メチルプロパン酸）と併用投与される。
【０００５】
TIFF
2025118978000002.tif
31
160
【０００６】
カルビドパのＬ－ドーパとの併用投与によって、Ｌ－ドーパのドーパミンへの末梢代謝が阻害され、それにより、治療上有効な応答に必要なＬ－ドーパ用量が大きく低下し、関連する副作用が大きく軽減される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、Ｌ－ドーパおよびカルビドパを併用投与する場合であっても、血漿中でＬ－ドーパの半減期が比較的短いために、脳内で所望のドーパミンレベルを持続的に維持するのは困難である。さらに、その疾患が進行するに連れて、脳内でのドーパミンレベルの変動性に対する多くの患者の耐性が低下する。ドーパミンレベルの変動性を低下させる上で有効であった一つの手法は、欧州で商業名ＤｕｏＤｏｐａ（Ｒ）および米国でＤｕｏｐａ（Ｒ）で知られるＬ－ドーパ／カルビドパゲルの調節可能な量の連続的腸送達である。ＤｕｏＤｏｐａ（Ｒ）／Ｄｕｏｐａ（Ｒ）は、微粉化物質粒子の均一分布を可能とする粘度を有するＬ－ドーパ／カルビドパ・１水和物（Ｌ－ドーパ：カルビドパ・１水和物４：１比）の水系ゲル（カルボキシメチルセルロースナトリウム）中懸濁液である。そのゲルは、経皮的内視鏡下胃瘻造設術ポートから挿入された空腸チューブから近位小腸に送達される。ＤｕｏＤｏｐａ（Ｒ）／Ｄｕｏｐａ（Ｒ）が薬剤カセット貯留部に入っており、ソフトウェア制御された移動式輸液ポンプを介して連続的に投与される。数十年にわたり、パーキンソン病治療のために、Ｌ－ドーパおよびカルビドパが併用投与されてきたが、腸挿入を必要としない薬物動態的に一貫した送達システムは、市販されていない。
【０００８】
侵襲性が低いか他の形で改善されたＬ－ドーパおよびカルビドパ投与形態を開発する上での主たる問題は、それらの化合物の溶解度であった。それらはそれぞれ、輸液に必要なｐＨ範囲で低い水溶解度を有する。Ｌ－ドーパおよび／またはカルビドパ（またはＬ－ドーパおよび／またはカルビドパのイン・ビボ生物変換能力を有する化合物）を含む、安定な、より高度に濃縮された、および／または粘度の低い製剤が望ましい。そのような製剤は、（ａ）送達機器の大きさおよび重量の低減も可能とする、患者に送達される製剤の体積低下およびポンプ能力向上；（ｂ）製剤の分解低減および安定性向上による製剤の貯蔵寿命延長；および／または（ｃ）製剤の低温貯蔵要件を軽減または撤廃することによる患者治療を管理する上での高い柔軟性の患者への提供（例えば、冷蔵貯蔵外で製剤を取り扱う時間が長くなる。）のような既存の注腸療法に勝る長所を提供することができる。そのような安定で、より高濃度の、および／またはより低粘度の製剤は、低侵襲投与形態で用いることもできる（例えば、皮下注入）。
【０００９】
従って、パーキンソン病などの運動障害を効果的に治療するための脳内での連続的かつ一貫したドーパミンレベルを提供することができる改善された組成物および方法が常に必要とされている。本開示は、そのような改善された組成物および方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
１態様において、本開示は、構造において下記式（Ｉ）に相当する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
（【００１１】以降は省略されています）

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