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公開番号2025120225
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-15
出願番号2025091689,2022518257
出願日2025-06-02,2020-09-25
発明の名称疾患または障害を治療するための方法および組成物
出願人イエールユニバーシティ,ザリージェンツオブザユニバーシティオブコロラド,アボディーコーポレイト,THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF COLORADO,a body corporate
代理人個人,個人
主分類A61K 45/00 20060101AFI20250807BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】疾患(がんなど)における血管系の成熟を正常化または促進するための方法または組成物を開発する必要がある。
【解決手段】本出願は、CD93とIGFBP7との間の相互作用を特異的に遮断する薬剤などのIGFBP7/CD93シグナル伝達経路を特異的に阻害する薬剤、前記薬剤を使用する方法、および前記薬剤を同定する方法を提供する。
【選択図】なし

特許請求の範囲【請求項１】
必要とする対象における腫瘍またはがんを治療する方法であって、ＩＧＦＢＰ７／ＣＤ９３シグナル伝達経路を特異的に阻害するＣＤ９３／ＩＧＦＢＰ７遮断薬の有効量を対象に投与することを含む、方法。

発明の詳細な説明【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１９年９月２６日に出願された米国仮出願第６２／９０６，２８２号に対する優先権を主張し、その開示内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 4,000 文字）【０００２】
配列表
本出願は、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介してＡＳＣＩＩ形式で提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。２０２０年９月２２日に作成された前記ＡＳＣＩＩのコピーは、２５１６０９＿００００３４＿ＳＬ．ｔｘｔと指定され、１１，３７２バイトのサイズである。
【技術分野】
【０００３】
本発明は、ＣＤ９３／ＩＧＦＢＰ７シグナル伝達経路を遮断（またはブロック）する薬剤を含む方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００４】
血管新生促進シグナル伝達（pro-angiogenic signaling）と抗血管新生シグナル伝達（anti-angiogenic signaling）との不均衡によって駆動される病的血管新生は、悪性および良性の両方の多くの疾患の特徴である。血管新生がしっかりと調節されている健康な成人とは異なり、そのような疾患は、制御されない新しい血管形成を特徴とし、深刻な構造的および機能的異常を伴う血管の未熟さを特徴とする微小血管ネットワークをもたらす。これらの異常の結果は、微小環境のさらなる変形であり、しばしば疾患の進行を促進し、従来の療法に対する応答を弱める働きをする。
【０００５】
したがって、これらの疾患（がんなど）における血管系の成熟を正常化または促進するための方法または組成物を開発する必要がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本出願は、それを必要とする対象において腫瘍（がんなど）を治療する方法であって、ＩＧＦＢＰ７／ＣＤ９３シグナル伝達経路を特異的に阻害するＣＤ９３／ＩＧＦＢＰ７遮断薬の有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＣＤ９３／ＩＧＦＢＰ７遮断薬は、ＣＤ９３とＩＧＦＢＰ７との間の相互作用を遮断する。
【０００７】
いくつかの実施形態では、ＣＤ９３／ＩＧＦＢＰ７遮断薬は、ＣＤ９３を特異的に認識する抗ＣＤ９３抗体を含む。いくつかの態様において、抗ＣＤ９３抗体は、ｍＡｂＭＭ０１またはｍＡｂ７Ｃ１０と競合的にＣＤ９３に結合する。いくつかの態様において、抗ＣＤ９３抗体は、ｍＡｂＭＭ０１またはｍＡｂ７Ｃ１０のエピトープと重複するかまたは実質的に重複するエピトープに結合する。いくつかの態様において、抗ＣＤ９３抗体は、ＣＤ９３とマルチメリン２（ＭＭＲＮ２）との間の相互作用も遮断する。いくつかの態様では、抗ＣＤ９３抗体は、ＣＤ９３とＭＭＲＮ２との間の相互作用を遮断しない。いくつかの態様において、抗ＣＤ９３抗体は、ＣＤ９３上のＩＧＦＢＰ７結合部位に結合する。いくつかの態様では、抗ＣＤ９３抗体は、ＩＧＦＢＰ７結合部位の外側にあるＣＤ９３上の領域に結合する。いくつかの態様において、抗ＣＤ９３抗体は、ＣＤ９３の細胞外領域に結合する。いくつかの実施形態では、ＣＤ９３の細胞外領域は、配列番号１のアミノ酸配列の残基２２～５８０を含む。いくつかの態様において、抗ＣＤ９３抗体は、ＣＤ９３のＥＧＦ様領域に結合する。いくつかの実施形態では、ＣＤ９３のＥＧＦ様領域は、配列番号１のアミノ酸配列の残基２５７～４６９および／または２６０～４６８からなる。いくつかの態様において、抗ＣＤ９３抗体は、ＣＤ９３のＣ型レクチンドメインに結合する。いくつかの実施形態では、ＣＤ９３のＣ型レクチンドメインは、配列番号１のアミノ酸配列の残基２２～１７４を含む。いくつかの態様において、抗ＣＤ９３抗体は、ＣＤ９３の長いループ領域に結合する。いくつかの態様において、ＣＤ９３の長いループ領域は、配列番号１のアミノ酸配列の残基９６～１４１を含む。いくつかの態様において、抗ＣＤ９３抗体は、抗ヒトＣＤ９３抗体である。いくつかの態様において、抗ヒトＣＤ９３抗体は、ｍＡｂＭＭ０１またはそのヒト化バージョンである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ９３抗体は、全長抗体、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖフラグメント、ジスルフィド安定化Ｆｖフラグメント（ｄｓＦｖ）、（ｄｓＦｖ）
２
、Ｖ
Ｈ
Ｈ、Ｆｖ－Ｆｃ融合体、ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合体、ｓｃＦｖ－Ｆｖ融合体、ダイアボディ、トリボディ、またはテトラボディである。いくつかの態様において、抗ＣＤ９３は融合タンパク質に含まれる。
【０００８】
いくつかの態様において、ＣＤ９３／ＩＧＦＢＰ７遮断薬はポリペプチドである。いくつかの態様において、ポリペプチドは阻害性ＣＤ９３ポリペプチドである。いくつかの態様において、阻害性ＣＤ９３ポリペプチドは、ＣＤ９３の細胞外ドメインを含むＣＤ９３の断片またはＣＤ９３のバリアントである。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは可溶性ポリペプチドである。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは膜結合型である。いくつかの実施形態では、阻害性ＣＤ９３ポリペプチドは、ＣＤ９３の細胞外ドメインのバリアントを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＭＭＮＲ２に対するよりも高い親和性でＩＧＦＢＰ７に結合する。いくつかの態様において、ポリペプチドはＭＭＮＲ２に結合しない。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＣＤ９３よりも高い親和性でＩＧＦＢＰ７に結合する。いくつかの態様において、阻害性ＣＤ９３ポリペプチドは、Ｆ２３８残基を含み、アミノ酸の番号付け（ナンバリング）は配列番号１に基づく。いくつかの実施形態では、阻害性ＣＤ９３ポリペプチドは、安定化ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、安定化ドメインはＦｃドメインである。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは約５０～約２００アミノ酸長である。
【０００９】
いくつかの態様において、ＣＤ９３／ＩＧＦＢＰ７遮断薬は、ＩＧＦＢＰ７を特異的に認識する抗ＩＧＦＢＰ７抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗ＩＧＦＢＰ７抗体は、ｍＡｂＲ００３またはｍＡｂ２Ｃ６と競合的にＩＧＦＢＰ７に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＩＧＦＢＰ７抗体は、ｍＡｂＲ００３またはｍＡｂ２Ｃ６のエピトープと重複するエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗ＩＧＦＢＰ７抗体は、ＩＧＦＢＰ７と、ＩＧＦ－１、ＩＧＦ－２、および／またはＩＧＦ１Ｒとの間の相互作用も遮断する。いくつかの実施形態において、抗ＩＧＦＢＰ７抗体は、ＩＧＦＢＰ７と、ＩＧＦ－１、ＩＧＦ－２、および／またはＩＧＦ１Ｒとの間の相互作用を遮断しない。いくつかの実施形態において、抗ＩＧＦＢＰ７抗体は、ＩＧＦＢＰ７上のＣＤ９３結合部位に結合する。いくつかの態様において、抗ＩＧＦＢＰ７抗体は、ＣＤ９３結合部位の外側にあるＩＧＦＢＰ７上の領域に結合する。いくつかの態様において、抗ＩＧＦＢＰ７抗体は、ＩＧＦＢＰ７のＮ末端ドメイン（残基２８～１０６）に結合する。いくつかの実施形態において、ＩＧＦＢＰ７のＮ末端ドメインは、配列番号２のアミノ酸配列の残基２８～１０６からなる。いくつかの態様において、抗ＩＧＦＢＰ７抗体は、ＩＧＦＢＰ７のＫａｚａｌ様ドメインに結合する。いくつかの実施形態において、ＩＧＦＢＰ７のｋａｚａｌ様ドメインは、配列番号２のアミノ酸配列の残基１０５～１５８からなる。いくつかの態様において、抗ＩＧＦＢＰ７抗体は、ＩＧＦＢＰ７のＩｇ様Ｃ２タイプドメインに結合する。いくつかの実施形態では、ＩＧＦＢＰ７のＩｇ様Ｃ２タイプドメインは、配列番号２のアミノ酸配列の残基１６０～２６４からなる。いくつかの態様において、抗ＩＧＦＢＰ７抗体は、ＩＧＦＢＰ７のインスリン結合（ＩＢ）ドメインに結合する。いくつかの態様において、抗ＩＧＦＢＰ７抗体は抗ヒトＩＧＦＢＰ７抗体である。いくつかの実施形態では、抗ヒトＩＧＦＢＰ７抗体は、ｍＡｂＲ００３またはそのヒト化バージョンである。いくつかの実施形態では、抗ＩＧＦＢＰ７抗体は、全長抗体、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖフラグメント、ジスルフィド安定化Ｆｖフラグメント（ｄｓＦｖ）、（ｄｓＦｖ）
２
、Ｖ
Ｈ
Ｈ、Ｆｖ－Ｆｃ融合体、ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合体、ｓｃＦｖ－Ｆｖ融合体、ダイアボディ、トリボディ、またはテトラボディである。いくつかの実施態様では、抗ＩＧＦＢＰ７抗体は融合タンパク質に含まれる。
【００１０】
いくつかの実施形態では、ＣＤ９３／ＩＧＦＢＰ７遮断薬はポリペプチドであり、そのポリペプチドはＩＧＦＢＰ７のバリアントを含む阻害性ＩＧＦＢＰ７ポリペプチドである。いくつかの実施形態では、阻害性ＩＧＦＢＰ７ポリペプチドは、ＣＤ９３に結合するが、ＣＤ９３を活性化しない。いくつかの実施形態では、阻害性ＩＧＦＢＰ７ポリペプチドは、ＩＧＦ－１、ＩＧＦ－２、および／またはＩＧＦ１Ｒに対してよりも高い親和性でＣＤ９３に結合する。いくつかの態様において、ポリペプチドは、ＩＧＦＢＰ７よりも高い親和性でＣＤ９３に結合する。いくつかの実施形態では、阻害性ＩＧＦＢＰ７ポリペプチドは、ＩＧＦＢＰ７のＩＢドメインを含む。いくつかの実施形態において、阻害性ＩＧＦＢＰ７ポリペプチドは、安定化ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、安定化ドメインはＦｃドメインである。いくつかの実施形態において、阻害性ＩＧＦＢＰ７ポリペプチドは、約５０～約２００アミノ酸長である。
（【００１１】以降は省略されています）

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