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公開番号2025123379
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-22
出願番号2025100020,2022160828
出願日2025-06-16,2018-05-15
発明の名称異型BRAF変異を有するがんを処置するための組成物および方法
出願人バイオメッドバレーディスカバリーズ,インコーポレイティド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/4439 20060101AFI20250815BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】異型BRAF変異(すなわち非V600E/K BRAF変異)を保有する被験体においてがんの影響を処置または改善するための方法、医薬組成物、およびキットであって、ERK阻害剤を含む方法、医薬組成物、およびキットを提供すること。
【解決手段】ERK阻害剤を含む治療から利益を得ると予想される異型BRAF変異体がんを有する被験体を同定するための方法も本明細書に提供される。一局面において、上記ERK阻害剤は、BVD-523である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ＢＶＤ－５２３またはその薬学的に許容される塩を含む、非Ｖ６００Ｅ／ＫＢＲＡＦ変異を保有する被験体におけるがんの進行の遅延における使用のための薬剤であって、前記非Ｖ６００Ｅ／ＫＢＲＡＦ変異が、Ｆ２４７Ｌ、Ｇ４６６Ｖ、Ｄ５９４Ｇ、Ｄ５９４Ｎ、Ｋ６０１Ｅ、Ｇ４６９Ａ、Ｇ４６９Ｖ、Ｌ５９７Ｑ、Ｌ４８５Ｗ、Ｔ５９９重複、およびこれらの組合せからなる群から選択される、薬剤。
続きを表示（約 8,100 文字）【請求項２】
非Ｖ６００Ｅ／ＫＢＲＡＦ変異を保有する被験体におけるがんの進行の遅延における使用のための医薬組成物であって、前記組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤および有効量のＢＶＤ－５２３またはその薬学的に許容される塩を含み、前記非Ｖ６００Ｅ／ＫＢＲＡＦ変異が、Ｆ２４７Ｌ、Ｇ４６６Ｖ、Ｄ５９４Ｇ、Ｄ５９４Ｎ、Ｋ６０１Ｅ、Ｇ４６９Ａ、Ｇ４６９Ｖ、Ｌ５９７Ｑ、Ｌ４８５Ｗ、Ｔ５９９重複、およびこれらの組合せからなる群から選択される、医薬組成物。
【請求項３】
前記被験体が、ヒト、霊長類、家畜、および飼育動物からなる群より選択される哺乳動物であり、好ましくはヒトである、請求項１に記載の使用のための薬剤、または請求項２に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項４】
前記がんが、黒色腫、胆管癌、小細胞肺がん、直腸結腸がん、前立腺がん、膣がん、血管肉腫、非小細胞肺がん、虫垂がん、扁平上皮がん、唾液腺管癌、腺様嚢胞癌、小腸がん、および胆嚢がんからなる群より選択される固形腫瘍がんであり、好ましくは前記がんが、小腸がん、非小細胞肺がん、胆嚢がん、および扁平上皮がんからなる群より選択される、請求項１および３のいずれか一項に記載の使用のための薬剤、または請求項２および３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項５】
少なくとも１つの追加の治療剤が、前記被験体に投与されることを特徴とする、または前記医薬組成物が少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含み、
（ｉ）前記治療剤が、ＭＥＫ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、
前記ＭＥＫ阻害剤が、炭疽毒素、アントロキノノール（ＧｏｌｄｅｎＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＡＲＲＹ－１４２８８６（６－（４－ブロモ－２－クロロ－フェニルアミノ）－７－フルオロ－３－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸（２－ヒドロキシ－エトキシ）－アミド）（ＡｒｒａｙＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＡＲＲＹ－４３８１６２（ＡｒｒａｙＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ビニメチニブ（ＭＥＫ１６２、ＡＲＲＹ－１６６２）、ＡＳ－１９４０４７７（アステラス製薬株式会社）、ＡＳ－７０３９８８（ＭｅｒｃｋＫＧａＡ）、ベンタマピモド（ＭｅｒｃｋＫＧａＡ）、ＢＩ－８４７３２５（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｅ－６２０１（エーザイ株式会社）、ＧＤＣ－０６２３（Ｈｏｆｆｍａｎｎ－ＬａＲｏｃｈｅ）、ＧＤＣ－０９７３（コビメチニブ）（Ｈｏｆｆｍａｎｎ－ＬａＲｏｃｈｅ）、Ｌ７８３２７７（Ｍｅｒｃｋ）、炭疽毒素の致死因子部分、ＭＥＫ１６２（ＡｒｒａｙＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＰＤ０９８０５９（２－（２’－アミノ－３’－メトキシフェニル）－オキサナフタレン－４－オン）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ１８４３５２（ＣＩ－１０４０）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ－０３２５９０１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ３１８０８８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ３３４５８１（Ｐｆｉｚｅｒ）、６－メトキシ－７－（３－モルホリン－４－イル－プロポキシ）－４－（４－フェノキシ－フェニルアミノ）－キノリン－３－カルボニトリル、４－［３－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イルスルファニル）－フェニルアミノ］－６－メトキシ－７－（３－モルホリン－４－イル－プロポキシ）－キノリン－３－カルボニトリル、ピマセルチブ（ＳａｎｔｈｅｒａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＲＤＥＡ１１９（ＡｒｄｅａＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｂａｙｅｒ）、レファメチニブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＲＧ４２２（中外製薬株式会社）、Ｒ００９２２１０（Ｒｏｃｈｅ）、Ｒ０４９８７６５５（Ｈｏｆｆｍａｎｎ－ＬａＲｏｃｈｅ）、Ｒ０５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ－ＬａＲｏｃｈｅ）、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＳＬ３２７（Ｓｉｇｍａ）、ＴＡＫ－７３３（武田薬品工業株式会社）、トラメチニブ（日本たばこ産業株式会社）、Ｕ０１２６（１，４－ジアミノ－２，３－ジシアノ－１，４－ビス（２－アミノフェニルチオ）ブタジエン）（Ｓｉｇｍａ）、ＷＸ－５５４（Ｗｉｌｅｘ）、ＹｏｐＪポリペプチド、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、
前記ＲＡＦ阻害剤が、ＡＡＬ８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＢ－０２４（ＡｍｂｉｔＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＱ－７３６（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＲＱ－７６１（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＺ６２８（ＡｘｏｎＭｅｄｃｈｅｍＢＶ）、ＢＡＹ４３－９００６、ソラフェニブ、ＢｅｉＧｅｎｅ－２８３（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＵＢ－０２４（ＭＬＮ２４８０）（Ｓｕｎｅｓｉｓ＆Ｔａｋｅｄａ）、ＢＲＡＦｓｉＲＮＡ３１３（ｔａｃａｃｃａｇｃａａｇｃｔａｇａｔｇｃａ）および５２３（ｃｃｔａｔｃｇｔｔａｇａｇｔｃｔｔｃｃｔｇ）（Ｌｉｕら、２００７年）、ＣＨＩＲ－２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＴＴ２３９０６５（ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ）、ダブラフェニブ（ＧＳＫ２１１８４３６）、ＤＰ－４９７８（ＤｅｃｉｐｈｅｒａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＭ－９５５７３（Ｈａｎｍｉ）、ＧＤＣ－０８７９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＧＷ－５０７４（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）、ＩＳＩＳ５１３２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｌ７７９４５０（Ｍｅｒｃｋ）、ＬＢＴ６１３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＸＨ２５４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）、ＬＧＸ－８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＰＬＸ３２０２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ４７２０（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ５５６８（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ３６０３（第一三共株式会社）、ＰＬＸ８３９４（第一三共株式会社）、ＲＡＦ－２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＡＦ－３６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＥＤＸ０５３５（ＲｅｄＸＰｈａｒｍａＰｌｃ）、レゴラフェニブ（ＢａｙｅｒＨｅａｌｔｈｃａｒｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＲＯ５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ－ＬａＲｏｃｈｅ）、ＳＢ－５９０８８５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＢ６９９３９３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ソラフェニブ（ＯｎｙｘＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＡＫ６３２（武田薬品工業株式会社）、ＴＬ－２４１（Ｔｅｌｉｇｅｎｅ）、ベムラフェニブ（ＲＧ７２０４またはＰＬＸ４０３２）（第一三共株式会社）、ＸＬ－２８１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＺＭ－３３６３７２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、好ましくは前記ＲＡＦ阻害剤が、ＬＸＨ２５４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＬＸ３６０３（第一三共株式会社）、ＰＬＸ８３９４（第一三共株式会社）、ＲＥＤＸ０５３５（ＲｅｄＸＰｈａｒｍａＰｌｃ）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、または前記ＲＡＦ阻害剤が、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、ラパチニブ（Ｔｙｖｅｒｂ）、リンゴ酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、
前記ＨＤＡＣ阻害剤が、アベキシノスタット（ＰＣＩ－２４７８１）、ギビノスタット、エンチノスタット、ボリノスタット、ＣＩ－９９４、ＣＵＤＣ－１０１、エンチノスタット、ＢＭＬ－２１０、Ｍ３４４、ＮＶＰ－ＬＡＱ８２４、パノビノスタット、プラシノスタット（ＳＢ９３９）、モセチノスタット、レスミノスタット、ロミデプシン、ベリノスタット、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、好ましくは前記ＨＤＡＣ阻害剤が、ボリノスタット、パノビノスタット、ロミデプシン、ベリノスタット、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、または
（ｉｉ）前記治療剤が、抗体、抗体断片、抗体コンジュゲート、細胞毒性剤、毒素、放射性核種、免疫調節物質、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、
前記抗体、その断片、またはそのコンジュゲートが、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｚ）、アドトラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、イブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ）、ベドリズマブ（Ｅｎｔｙｖｉｏ）、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、アレムツズマブ、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ）、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ）、Ｂ－７０１、オファツムマブ、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ）、パニツムマブ、プロザリズマブ、ＢＩ－７５４０９１、ＯＲＥＧ－１０３、ＣＯＭ－７０１、ＢＩ－７５４１１１、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、好ましくは前記抗体、その断片、またはそのコンジュゲートが、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｚ）、アドトラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、アレムツズマブ、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ）、オファツムマブ、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ）、パニツムマブ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、
前記細胞毒性剤が、シクロホスファミド、メクロレタミン、ウラムスチン、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、テモゾロマイド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、トリプラチンテトラニトレート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、メトトレキサート、ペメトレキセド、６－メルカプトプリン、ダカルバジン、フルダラビン、５－フルオロウラシル、アラビノシルシトシン、カペシタビン、ゲムシタビン、デシタビン、ビンカアルカロイド、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、イキサベピロン（Ｉｘｅｍｐｒａ）、アクチノマイシン、アントラサイクリン、バルルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、
前記毒素が、ジフテリア毒素またはその一部であり、
前記放射性核種が、Ｉ－１２５、Ａｔ－２１１、Ｌｕ－１７７、Ｃｕ－６７、Ｉ－１３１、Ｓｍ－１５３、Ｒｅ－１８６、Ｐ－３２、Ｒｅ－１８８、Ｉｎ－１１４ｍ、Ｙ－９０、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、
前記免疫調節物質が、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、ＬＡＧ－３、ＩＭＰ－３２１、ＪＣＡＲ－０１４、ＡＳＬＡＮ－００２（ＢＭＳ－７７７６０７）、インターフェロン、イミキモド、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ２６、ＣＸＣＬ７、合成シトシンリン酸－グアノシン（ＣｐＧ）、免疫チェックポイント阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、
前記放射線増感剤が、ミソニダゾール、メトロニダゾール、チラパザミン、トランスクロセチン酸ナトリウム、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、
前記ホルモンが、プロスタグランジン、ロイコトリエン、プロスタサイクリン、トロンボキサン、アミリン、抗ミュラー管ホルモン、アディポネクチン、副腎皮質刺激ホルモン、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシン、バソプレシン、アトリオペプチン、脳性ナトリウム利尿ペプチド、カルシトニン、コレシストキニン、コルチコトロピン放出ホルモン、エンケファリン、エンドセリン、エリスロポエチン、卵胞刺激ホルモン、ガラニン、ガストリン、グレリン、グルカゴン、ゴナドトロピン放出ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトゲン、成長ホルモン、インヒビン、インスリン、ソマトメジン、レプチン、リポトロピン、黄体形成ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、モチリン、オレキシン、オキシトシン、膵臓ポリペプチド、上皮小体ホルモン、プロラクチン、プロラクチン放出ホルモン、レラキシン、レニン、セクレチン、ソマトスタチン、トロンボポエチン、甲状腺刺激ホルモン、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオン、ジヒドロテストステロン、アルドステロン、エストラジオール、エストロン、エストリオール、コルチゾール、プロゲステロン、カルシトリオール、カルシジオール、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、
前記抗血管新生剤が、２－メトキシエストラジオール、アンギオスタチン、ベバシズマブ、軟骨由来血管新生阻害性因子、エンドスタチン、ＩＦＮ－アルファ、ＩＬ－１２、イトラコナゾール、リノミド、血小板因子－４、プロラクチン、ＳＵ５４１６、スラミン、タスキニモド、テコガラン、テトラチオモリブデート、サリドマイド、トロンボスポンジン、ＴＮＰ－４７０、ｚｉｖ－アフリベルセプト、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、または
（ｉｉｉ）前記治療剤が、Ａ－６７４５６３（ＣＡＳ番号５５２３２５－７３－２）、ＡＧＬ２２６３、ＡＭＧ－３１９（Ａｍｇｅｎ、ＴｈｏｕｓａｎｄＯａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ－０４１１６４（５－ベンゾ［１，３］ジオキソール－５－イルメチレン－チアゾリジン－２，４－ジオン）、ＡＳ－６０４８５０（５－（２，２－ジフルオロ－ベンゾ［１，３］ジオキソール－５－イルメチレン）－チアゾリジン－２，４－ジオン）、ＡＳ－６０５２４０（５－キノキサリン－６－メチレン－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号８５７５３１－００－１）、ＢＭＬ－２５７（ＣＡＳ番号３２３８７－９６－５）、ＢＶＤ－７２３、ＣＡＬ－１２０（ＧｉｌｅａｄＳｃｉｅｎｃｅｓ、ＦｏｓｔｅｒＣｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ－１２９（ＧｉｌｅａｄＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ－１３０（ＧｉｌｅａｄＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ－２５３（ＧｉｌｅａｄＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ－２６３（ＧｉｌｅａｄＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号６１２８４７－０９－３の化合物、ＣＡＳ番号６８１２８１－８８－９の化合物、ＣＡＳ番号７５７４７－１４－７の化合物、ＣＡＳ番号９２５６８１－４１－０の化合物、ＣＡＳ番号９８５１０－８０－６の化合物、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号８８５４９９－６１－６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号１００７２０７－６７－１）、ＣＨＲ－４４３２（ＣｈｒｏｍａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ１２４（ＣＡＳ番号９０２７７９－５９－３）、ＧＳ－１１０１（ＣＡＬ－１０１）（ＧｉｌｅａｄＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ６９０６９３（ＣＡＳ番号９３７１７４－７６－０）、Ｈ－８９（ＣＡＳ番号１２７２４３－８５－０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（ＧｉｌｅａｄＳｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ－１４５（ＩｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅＩｎｃ．）、ＫＡＲ－４１３９（ＫａｒｕｓＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ－４１４１（ＫａｒｕｓＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ－１（ＫａｒｕｓＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ５７２０（ＣＡＳ番号１０８０６８－９８－０）、ミルテホシン、ＭＫ－２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号１０３２３５０－１３－２）、ＭＬ－９（ＣＡＳ番号１０５６３７－５０－１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ－１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓＩｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリフォシン、ＰＨＴ－４２７（ＣＡＳ番号１１９１９５１－５７－１）、ＰＩ３－デルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（ＲｏｃｈｅＨｏｌｄｉｎｇｓＩｎｃ．）、ＰＩＫ－９０（ＣＡＳ番号６７７３３８－１２－４）、ＳＣ－１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、ＮｅｗＹｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ－１１２６（ＳｅｍａｆｏｒｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ－５、ＳＨ－６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００－１１５（ＴａｒｇｅｇｅｎＩｎｃ．、ＳａｎＤｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ－３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、ＷｅｓｔＰａｌｍＢｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ－４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤であり、好ましくは前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤がＢＶＤ－７２３である、
請求項３および４のいずれか一項に記載の使用のための薬剤、または請求項２～４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項６】
前記組成物が、経口でまたは注射によって前記被験体に投与されるものである、または前記組成物が、錠剤として前記被験体に投与されるものである、請求項２～５のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項７】
（ｉ）前記医薬組成物が、ＢＶＤ－５２３またはその薬学的に許容される塩と前記追加の治療剤の両方を含む単位投薬形態である、または
（ｉｉ）ＢＶＤ－５２３またはその薬学的に許容される塩が、第１の単位投薬形態にあり、前記追加の治療剤が、前記第１の単位投薬形態とは別個の第２の単位投薬形態にある、
請求項５または６に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項８】
（ｉ）ＢＶＤ－５２３またはその薬学的に許容される塩および前記追加の治療剤が、前記被験体に同時投与されるものである、または
（ｉｉ）ＢＶＤ－５２３またはその薬学的に許容される塩および前記追加の治療剤が、前記被験体に逐次的に投与されるものである、または
（ｉｉｉ）ＢＶＤ－５２３またはその薬学的に許容される塩が、前記追加の治療剤の投与の前または後に前記被験体に投与されるものである、
請求項５～７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項９】
非Ｖ６００Ｅ／ＫＢＲＡＦ変異を保有する被験体におけるがんの進行の遅延における使用のためのキットであって、その使用のための指示と共にパッケージ化された請求項２～８のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、キット。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年５月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／５０６，９９５号の利益を主張し、この出願は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
続きを表示（約 1,700 文字）【０００２】
本開示は、１つまたは複数の抗がん剤を使用して、異型遺伝子変異を有するがんの影響を処置するまたは改善するための方法、キット、および医薬組成物に関する。
【０００３】
参照による配列表の組込み
本出願は、２０１８年５月１５日に作製された、ファイルサイズ２４６ＫＢの配列リストのテキストファイル「２３９１２１１．ｔｘｔ」として同封して出願されているアミノ酸および／または核酸配列への言及を含有する。前述の配列リストは、米国特許法施行規則第１．５２条（ｅ）（５）に従い、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【背景技術】
【０００４】
マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）またはＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達は、増殖、分化、およびアポトーシスの制御に関与するいくつかの細胞シグナル伝達経路を担っている。ＭＡＰＫ細胞シグナル伝達経路は、ヒトのがんにおいて破壊されていることが認められており、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、またはＢＲＡＦ遺伝子の活性化変異に起因することが多い。ベムラフェニブおよびダブラフェニブなどの選択的ＢＲＡＦ阻害剤は、ＢＲＡＦ変異体腫瘍を標的化するために開発されている。例えば、ベムラフェニブは、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有する切除不能または転移性の黒色腫に対して承認されており、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異の検出は、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、およびトラメチニブ処置に対する応答を予測するための標準治療になったばかりである。
【０００５】
Ｖ６００Ｅ変異は、多くの腫瘍タイプにおいて観察される最も一般的なＢＲＡＦ変異であると同時に、がんにおける体細胞変異カタログ（ＣａｔｏｌｏｇｏｆＳｏｍａｔｉｃＭｕｔａｔｉｏｎｓｉｎＣａｎｃｅｒ）（ＣＯＳＭＩＣ）データベースによって、ＢＲＡＦ遺伝子のエクソン１１および１５内にある１００種類を超える他の変異が報告されている。Ｖ６００コドン以外のＢＲＡＦ変異の臨床上の重要性はほぼ知られていない。
【０００６】
前述の内容を考慮すると、Ｖ６００Ｅ以外のＢＲＡＦ変異を保有する細胞タイプにおけるＭＡＰＫ経路を標的化することになる新規な治療剤が必要とされる。本出願は、これらのおよび他の要求を満たすことを目的とする。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一態様によれば、本開示は、非Ｖ６００Ｅ／ＫＢＲＡＦ変異を保有する被験体において、がんの影響を処置するまたは改善するための方法であって、有効量のＥＲＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を被験体に投与することを含む方法を提供する。
【０００８】
一部の実施形態によれば、ＥＲＫ阻害剤は、ＢＶＤ－５２３、ＳＣＨ－７２２９８４（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）、ＳＣＨ－７７２９８４（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）、ＳＣＨ－９００３５３（ＭＫ－８３５３）（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）、ＬＹ３２１４９９６（Ｌｉｌｌｙ）、ＡＥＺＳ－１４０（ＡｅｔｅｒｎａＺｅｎｔａｒｉｓ）、ＡＥＺＳ－１３１（ＡｅｔｅｒｎａＺｅｎｔａｒｉｓ）、ＡＥＺＳ－１３６（ＡｅｔｅｒｎａＺｅｎｔａｒｉｓ）、ＬＴＴ－４６２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＧ－７８４２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＣＣ－９０００３（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＫＩＮ－４０５０（Ｋｉｎｅｎｔｉａ）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０００９】
一部の実施形態によれば、ＥＲＫ阻害剤はＢＶＤ－５２３である。
【００１０】
一部の実施形態によれば、非Ｖ６００Ｅ／ＫＢＲＡＦ変異は、キナーゼ活性化変異、キナーゼ不全変異（ｋｉｎａｓｅ－ｉｍｐａｉｒｅｄｍｕｔａｔｉｏｎ）、またはキナーゼ不明変異（ｋｉｎａｓｅ－ｕｎｋｎｏｗｎｍｕｔａｔｉｏｎ）、およびこれらの組み合わせである。
（【００１１】以降は省略されています）

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