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公開番号2025115405
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-06
出願番号2025068300,2021578246
出願日2025-04-17,2020-04-30
発明の名称イヌの高血圧の治療のためのテルミサルタン
出願人ベーリンガーインゲルハイムフェトメディカゲーエムベーハー,Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH,ユニヴァーシティオブジョージアリサーチファウンデーションインコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/4184 20060101AFI20250730BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】全身性高血圧に対するイヌの治療のための新しい治療アプローチを提供する。
【解決手段】本発明は、イヌの高血圧の治療のための医薬品としてのテルミサルタンまたはその薬学的に許容される塩に関し、治療有効量のテルミサルタンは治療期間を通じて多様な1日投与量で投与される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
そのような治療が必要なイヌの高血圧の治療のための方法で使用するためのテルミサルタンまたはその薬学的に許容される塩であって、前記方法は治療有効量のテルミサルタンのイヌへの投与を含み、前記治療有効量のテルミサルタンは治療期間を通じて多様な１日投与量で投与され、治療期間の間の第１の期間にテルミサルタンの１日投与量は少なくとも１．０ｍｇ／ｋｇ体重であり、前記治療期間の間の第１の期間に続く第２の期間にテルミサルタンの１日投与量が増加される、前記テルミサルタンまたはその薬学的に許容される塩。
続きを表示（約 980 文字）【請求項２】
高血圧が、全身性慢性腎臓病（ＣＫＤ）、尿中タンパク質クレアチニン比（ＵＰＣ）レベルの上昇および／または甲状腺機能亢進症を伴う、請求項１に記載のテルミサルタン。
【請求項３】
そのナトリウムまたはカリウム塩である、請求項１または２に記載のテルミサルタン。
【請求項４】
高血圧が特発性高血圧である、請求項１～３のいずれか１項に記載のテルミサルタン。
【請求項５】
１日治療有効量が、１．０～１０．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある、請求項１～４のいずれか１項に記載のテルミサルタン。
【請求項６】
テルミサルタンの１日投与量が、０．２５～２．５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の増分量で第２の期間に増加される、請求項１～５のいずれか１項に記載のテルミサルタン。
【請求項７】
治療期間の間の第１の期間にテルミサルタンの１日投与量が１．０～１．５ｍｇ／ｋｇ体重であり、第２の期間にテルミサルタンの１日投与量が１．７５～３．５０ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項１～６のいずれか１項に記載のテルミサルタン。
【請求項８】
テルミサルタンの１日投与量が、０．２５～２．５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の増分量で第２の期間の後に減少される、請求項１～７のいずれか１項に記載のテルミサルタン。
【請求項９】
テルミサルタンの１日投与量が、第２の期間の後、イヌについて収縮期血圧（ＳＢＰ）値が測定される際に減少される、請求項１～８のいずれか１項に記載のテルミサルタン。
【請求項１０】
第２の期間の後、イヌについて測定される収縮期血圧（ＳＢＰ）値が、第１の期間の前にイヌについて測定されたベースラインＳＢＰ値と比べて、少なくとも１０ｍｍＨｇまたは少なくとも２０ｍｍＨｇ、または１０～１５０ｍｍＨｇ、１０～１００ｍｍＨｇ、１０～８０ｍｍＨｇ、１０～５０ｍｍＨｇ、１０～３０ｍｍＨｇ、１０～２０ｍｍＨｇ、２０～１５０ｍｍＨｇ、２０～１００ｍｍＨｇ、２０～８０ｍｍＨｇ、２０～５０ｍｍＨｇ、または２０～３０ｍｍＨｇ減少した場合、テルミサルタンの１日投与量が減少される、請求項１～１０のいずれか１項に記載のテルミサルタン。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、そのような治療が必要なイヌの高血圧の治療のための方法で使用するためのテルミサルタンまたはその薬学的に許容される塩に関し、この方法は治療有効量のテルミサルタンのイヌへの投与を含み、前記治療有効量のテルミサルタンは治療期間を通じて多様な１日投与量で投与される。
続きを表示（約 4,500 文字）【背景技術】
【０００２】
イヌの品種間における血圧の違いは記載されているが、全身性高血圧（ＳＨＴ）は１４０ｍｍＨｇを超える持続的な収縮期動脈血圧（ＳＢＰ）として記載される［１～４］。
ＳＨＴの認識は、異なる疾患の管理を改善している晩年に増加する。ＳＨＴは組織に損傷を与え、腎臓に損傷を与え、タンパク尿、網膜症、高血圧性脳症につながる。これらは標的器官障害（ＴＯＤ）と呼ばれる。高血圧の有病率は完全には確率されておらず、イヌでは１～１０％とさまざまである［３］。
原発性または特発性ＳＨＴは、原因が特定できないまま診断されたケースがわずかしかないという事実のため、イヌでは稀な状態であると考えられている［４］が、２次的ＳＨＴは比較的一般的であり、原発性アルドステロン症、副腎皮質機能亢進症、褐色細胞腫、慢性腎臓病（ＣＫＤ）、甲状腺機能亢進症などの異なる障害、ならびにグルココルチコイド、ミネラルコルチコイド、エリスロポエチン、非ステロイド性抗炎症剤、およびチロシンキナーゼ阻害剤などのいくつかの医薬と関連している［３、５～９］。
特発性ＳＨＴは、それ自体が健康の危険因子と考えられている。ＳＢＰが１８０ｍｍＨｇを超える場合に記載されているＳＨＴの重篤な結果は、網膜症、眼内出血、高血圧性脳症であり、組織傷害の閾値はネコとイヌのほとんどの品種で１６０ｍｍＨｇであると推定されている［４、１０］。左心室肥大［１１］、タンパク尿や機能的な腎臓組織のさらなる喪失［１２］を含む他の状態もＳＨＴの原因または結果となり得る。加えて、２次的ＳＨＴは基礎疾患の追加的な進行要因となると考えられている。
イヌとネコの高血圧の管理におけるＡＣＶＩＭ合意声明ガイドラインは、ＡＣＥＩ、カルシウムチャネル遮断薬（ＣＣＢ）、β遮断薬、利尿薬などを含む異なる戦略を提案している。単剤療法と毎日の用量投与はＳＨＴを制御するための第１選択であるが、一部の患者は治療抵抗性であり、ＳＢＰを良好に制御するためには異なる薬物の併用が必要である［３］。
【０００３】
イヌにおけるＳＨＴの発症にレニン－アンギオテンシンアルドステロン系（ＲＡＡＳ）が関与していることから、ＡＣＥＩはＳＨＴのファーストライン治療として広く使用されているが、ＡＣＥＩはアンギオテンシンＩＩの産生を不完全にしか遮断できないので、ＳＨＴの不十分な制御につながる可能性がある。この現象は「アルドステロンブレイクスルー」と呼ばれ、ＡＣＥが調節する部位と比較して別の部位からＡＣＥＩの投与用量とは独立してアンギオテンシンＩＩが放出されることによる［１４］。
ＣＣＢの１種であるアムロジピンは、イヌがＡＣＥＩに治療抵抗性となった場合、切り替えによるかまたは追加療法としてのいずれかで代替治療となる［６、１５］が、アルドステロンブレイクスルーはアムロジピンとＡＣＥＩとの併用でも起こり得る［１６］。
利尿薬は高血圧の人に頻繁に投与されているが、これらの薬剤は獣医学の患者には第一選択となる薬物ではなく、ＣＫＤにおいては主に脱水や体液量減少が問題のあることを証明し得るが、体液量過剰が明らかな高血圧動物（例えば浮腫のある動物）では有用であり得る［３］。
【０００４】
選択した抗高血圧剤が完全に有効でない場合、通常のアプローチは、投与量を増加することか追加の薬物を追加することである［１３、１７］。しかし、ＡＣＥＩとアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）との併用のような特定の併用は、ヒトについての最近の出版物がこれらの症例で腎不全のより高い危険を示したので［１３、１８、１９］、注意して使用するか避ける必要がある。
ＡＲＢの１種であるテルミサルタンは、ネコにおいてＣＫＤと関連するタンパク尿を減少するための獣医学において使用される新規の薬物である［２０］。
【０００５】
イヌにおいて、テルミサルタンを１日１回経口投与することにより、カリウムまたはクレアチニンの排泄に影響を与えることなく、血管拡張、利尿およびナトリウム利尿を引き起こし、用量依存的にアルドステロンの放出を阻害してカリウム枯渇を防ぐことが記載されている［２１、２２］。イヌにおいてタンパク尿の管理で推奨される用量の標準は１ｍｇ／ｋｇである［１３］。また、イヌの血圧に毎日１ｍｇ／ｋｇの用量で効果があることが報告されている［２３］。
加えて、テルミサルタンの１．０ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量は、標準的な高血圧の療法に治療抵抗性である全身性高血圧を制御するためにイヌにおいてアムロジピンと併用して使用されている［２４］。
別の症例研究では、腎細胞がんの手術を受けた１１歳のヨークシャーテリアにおいて、治療抵抗性タンパク尿および全身性高血圧の成功した管理、０．４３ｍｇ／ｋｇのテルミサルタンおよび０．３ｍｇ／ｋｇのアムロジピンが記載されている［２５］。
国際特許出願ＷＯ２０１９／００８０７７は、予防のためのサルタンの投与スキーム、またはネコにおける高血圧の治療を教示しており、初期の投与量は１．０～５．０ｍｇ／ｋｇ体重であり、その後の期間で減少される。
したがって、全身性高血圧に罹患しているイヌ科の患者に対して抗高血圧で持続可能な追加の選択肢が緊急に必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
現在、高血圧、特に全身性高血圧（ＳＨＴ）に対して治療効果量のテルミサルタンを投与することによりイヌを治療することができることが分かっており、前記治療有効量のテルミサルタンは治療期間を通じて多様な１日投与量で投与され、治療期間の間の第１の期間にテルミサルタンの１日投与量は少なくとも１．０ｍｇ／ｋｇ体重であり、前記治療期間の間の第１の期間に続く第２の期間にテルミサルタンの１日投与量が増加される。
したがって、本発明の１つの目的は、全身性高血圧に対するイヌの治療のための新しい治療アプローチを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
したがって、本発明は、そのような治療が必要なイヌの高血圧の治療のための方法で使用するためのテルミサルタンまたはその薬学的に許容される塩であって、本方法は治療有効量のテルミサルタンのイヌへの投与を含み、前記治療有効量のテルミサルタンは治療期間を通じて多様な１日投与量で投与され、治療期間の間の第１の期間にテルミサルタンの１日投与量は少なくとも１．０ｍｇ／ｋｇ体重であり、前記治療期間の間の第１の期間に続く第２の期間にテルミサルタンの１日投与量が増加される、テルミサルタンまたはその薬学的に許容される塩に関する。
さらに、本発明は、ＡＣＥ阻害薬による治療に対して非治療抵抗性であるイヌの高血圧の治療のための医薬品としてのテルミサルタンまたはその薬学的に許容される塩に関する。
【０００８】
本発明のさらなる実施形態では、そのような治療が必要なイヌの高血圧の治療のための方法であって、治療有効量のテルミサルタンまたはその薬学的に許容される塩のイヌへの投与を含み、前記治療有効量のテルミサルタンは治療期間を通じて多様な１日投与量で投与され、前記治療期間の間の第１の期間にテルミサルタンの１日投与量は少なくとも１．０ｍｇ／ｋｇ体重であり、前記治療期間の間の第１の期間に続く第２の期間にテルミサルタンの１日投与量が増加される、前記方法が提供される。
さらなる実施形態では、本発明は、ＡＣＥ阻害薬による治療に対して非治療抵抗性であるイヌの高血圧の治療のための方法であって、治療有効量のテルミサルタンまたはその薬学的に許容される塩のそのような治療が必要なイヌへの投与を含む、前記方法を提供する。
さらに、本発明は、そのような治療が必要なイヌの高血圧の治療のための方法に使用するための医薬組成物であって、本発明によるテルミサルタンまたはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含む前記医薬組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
図１は、０日目に高血圧を患っておりアムロジピンを投与されていないイヌの３０日目から１２０日目までのベースラインからの平均ＳＢＰの変化を示す図である。イヌは、最初の薬物の投与に加えてエナラプリルまたはテルミサルタンのいずれかの１用量を９０日目に投与された。
図２は、０日目に高血圧を患っておりアムロジピンを投与されていないイヌの３０日目から１２０日目までのベースラインからの平均ＳＢＰの割合変化を示す図である。イヌは、最初の薬物の投与に加えて、エナラプリル（…・…Ｅ）またはテルミサルタン（－・－Ｔ）のいずれかの１用量を９０日目に投与された。
図３は、０日目に高血圧を患っておりアムロジピンを投与されていたイヌの３０日目から９０日目までのベースラインからの平均ＳＢＰの変化を示す。
図４は、０日目に高血圧を患っておりアムロジピンを投与されていなかったイヌの０日目から９０日目までの平均ＳＢＰをｍｍＨｇで示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の実施形態の前に、本明細書および添付の特許請求の範囲内での使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明白に他を示さない限り、複数形の参照を含むことに留意する必要がある。したがって、例えば、「調製物」への参照は、そのような複数の調製物を含み、「担体」への参照は、１種または複数種の担体への参照および当業者に知られているその等価物などの参照である。他に定義されていない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的な用語は、この発明が属する技術分野の通常の技術者によって一般的に理解されているのと同じ意味を持つ。所与のすべての範囲および値は、別段の指示がない限り、または当業者によって他に知られていない限り、１～５％変動する可能性があり、したがって用語「約」は説明から省略した。本明細書に記載されている方法および材料と類似または同等の任意の方法および材料は、本発明の実行または試験において使用できるが、好ましい方法、デバイス、および材料はこれから記載されている。本明細書で言及されているすべての出版物は、本発明に関連して使用される可能性があると出版物で報告されている物質、賦形剤、担体、および方法論を説明し、開示することを目的として、参照によって本明細書に組み込まれる。
本明細書のいかなる内容も、先行発明により本発明がそのような開示に先行する権利がないことの承認と解釈されるべきではない。
上記の技術的課題の解決は、特許請求の範囲で特徴づけられる説明および実施形態によって達成される。
（【００１１】以降は省略されています）

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