特許ウォッチ

公開番号2025118595
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-13
出願番号2025054634,2024010504
出願日2025-03-27,2014-12-02
発明の名称同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病を処置及び予防する方法
出願人ファーマサイクリックスエルエルシー,リージェンツオブザユニバーシティオブミネソタ
代理人弁理士法人清原国際特許事務所
主分類A61K 31/519 20060101AFI20250805BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】閉塞性細気管支炎症候群の処置のための医薬を提供する。
【解決手段】(R)-1-(3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン(イブルチニブ)を含む、医薬とする。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）を処置するための式（Ａ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の使用であって、式（Ａ）は以下の構造を有し：
JPEG
2025118595000063.jpg
39
30
式中：
ＡはＮであり；
Ｒ
１
はフェニル－Ｏ－フェニル又はフェニル－Ｓ－フェニルであり；
Ｒ
２
とＲ
３
は独立してＨであり；
Ｒ
４
は、Ｌ
３
－Ｘ－Ｌ
４
－Ｇであり、ここで、
Ｌ
３
は、随意であり、存在する場合、単結合、随意の置換又は非置換のアルキル、随意の置換又は非置換のシクロアルキル、随意の置換又は非置換のアルケニル、随意の置換又は非置換のアルキニルであり；
Ｘは、随意であり、存在する場合、単結合、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）
２
－、－ＮＨ－、－ＮＲ
９
－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＲ
９
Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
９
－、－Ｓ（＝Ｏ）
２
ＮＨ－、－ＮＨＳ（＝Ｏ）
２
－、－Ｓ（＝Ｏ）
２
ＮＲ
９
－、－ＮＲ
９
Ｓ（＝Ｏ）
２
－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ
９
－、－ＮＲ
９
Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＣＨ＝ＮＯ－、－ＯＮ＝ＣＨ－、－ＮＲ
１０
Ｃ（Ｏ）ＮＲ
１０
－、ヘテロアリール－、アリール－、－ＮＲ
１０
Ｃ（＝ＮＲ
１１
）ＮＲ
１０
－、－ＮＲ
１０
Ｃ（＝ＮＲ
１１
）－、－Ｃ（＝ＮＲ
１１
）ＮＲ
１０
－、－ＯＣ（＝ＮＲ
１１
）－、又は－Ｃ（＝ＮＲ
１１
）Ｏ－であり；
Ｌ
４
は、随意であり、存在する場合、単結合、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロ環であり；
又は、共に得られたＬ
３
、Ｘ、及びＬ
４
は、窒素含有複素環を形成し；
Ｇは
JPEG
2025118595000064.jpg
18
121
であり、式中、
Ｒ
６
、Ｒ
７
、及びＲ
８
は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリールの中から選択され；
続きを表示（約 780 文字）【請求項２】
共に得られたＬ
３
、Ｘ、及びＬ
４
は、窒素含有複素環を形成する、ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】
窒素含有複素環はピペリジン基である、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
Ｇは
JPEG
2025118595000065.jpg
18
47
である、ことを特徴とする請求項１乃至３の何れか１つに記載の使用。
【請求項５】
式（Ａ）の化合物は、（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン（イブルチニブ）、又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項１乃至４の何れか１つの記載の使用。
JPEG
2025118595000066.jpg
76
52
【請求項６】
ｃＧＶＨＤは非硬皮症のｃＧＶＨＤである、ことを特徴とする請求項１乃至５の何れか１つに記載の使用。
【請求項７】
ｃＧＶＨＤは多臓器のｃＧＶＨＤである、ことを特徴とする請求項１乃至５の何れか１つに記載の使用。
【請求項８】
ｃＧＶＨＤは閉塞性細気管支炎症候群である、ことを特徴とする請求項１乃至５の何れか１つに記載の使用。
【請求項９】
ｃＧＶＨＤは肺のｃＧＶＨＤである、ことを特徴とする請求項１乃至５の何れか１つに記載の使用。
【請求項１０】
線維症が減少される、ことを特徴とする請求項１乃至９の何れか１つに記載の使用。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１３年１２月２日出願の米国仮特許出願第６１／９１０，９４４号；及び２０１４年３月３１日出願の米国仮特許出願第６１／９７３，１７８号の利益を主張するものであり；その各々は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 6,500 文字）【背景技術】
【０００２】
慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）は、同種異型の幹細胞移植（ＳＣＴ）後の最も一般的な長期的合併症であり、最初の１００日以降生存する患者の３０－７０％に影響する。ｃＧＶＨＤ及びその関連する免疫欠損は、同種異型のＳＣＴ生存者における非再発性の死亡率（ＮＲＭ）の主要な原因であると確認された。ｃＧＶＨＤを患うＳＣＴ生存者は、健康な同胞と比較して、重度の又は生命に危険のある健康状態を進行する可能性が４．７倍であり、活性なｃＧＶＨＤを患う患者は、ｃＧＶＨＤの履歴のないアロ（ａｌｌｏ）－ＳＣＴ生存者よりも、有害な健康状態、精神健康、機能障害、活動制限、及び疼痛を報告する可能性がある。任意の臓器系は影響され得、更に罹患率は、前記状態を処置するために必要とされる、コルチコステロイド及びカルシニューリン阻害剤への長期被曝により、頻繁に引き起こされる。特異的なＣＤ４のＴ細胞サブセットに加えて、アロ反応性Ｂ細胞は、ｃＧＶＨＤの重要なメディエータである。Ｂ細胞及び病原性同種抗体の沈着は、ヒトｃＧＶＨＤにおいて異常なほど極度に活動的である。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書には、幾つかの実施形態において、必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）を処置する方法が開示され、該方法は、ＡＣＫ阻害剤（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤）の治療上有効な量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）を処置する方法が提供され、該方法は、以下の構造を持つ式（Ａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量を、必要とする患者に投与する工程であって、それにより患者のｃＧＶＨＤを処置する、工程を含み：
【０００４】
JPEG
2025118595000002.jpg
39
30
式中：
ＡはＮであり；
Ｒ
１
はフェニル－Ｏ－フェニル又はフェニル－Ｓ－フェニルであり；
Ｒ
２
とＲ
３
は独立してＨであり；
Ｒ
４
は、Ｌ
３
－Ｘ－Ｌ
４
－Ｇであり、ここで、
Ｌ
３
は、随意であり、存在する場合、単結合、随意の置換又は非置換のアルキル、随意の置換又は非置換のシクロアルキル、随意の置換又は非置換のアルケニル、随意の置換又は非置換のアルキニルであり；
Ｘは、随意であり、存在する場合、単結合、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）
２
－、－ＮＨ－、－ＮＲ
９
－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＲ
９
Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
９
－、－Ｓ（＝Ｏ）
２
ＮＨ－、－ＮＨＳ（＝Ｏ）
２
－、－Ｓ（＝Ｏ）
２
ＮＲ
９
－、－ＮＲ
９
Ｓ（＝Ｏ）
２
－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ
９
－、－ＮＲ
９
Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＣＨ＝ＮＯ－、－ＯＮ＝ＣＨ－、－ＮＲ
１０
Ｃ（Ｏ）ＮＲ
１０
－、ヘテロアリール－、アリール－、－ＮＲ
１０
Ｃ（＝ＮＲ
１１
）ＮＲ
１０
－、－ＮＲ
１０
Ｃ（＝ＮＲ
１１
）－、－Ｃ（＝ＮＲ
１１
）ＮＲ
１０
－、－ＯＣ（＝ＮＲ
１１
）－、又は－Ｃ（＝ＮＲ
１１
）Ｏ－であり；
Ｌ
４
は、随意であり、存在する場合、単結合、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロ環であり；
又は、共に得られたＬ
３
、Ｘ、及びＬ
４
は、窒素含有複素環を形成し；
Ｇは
【０００５】
JPEG
2025118595000003.jpg
18
120
であり、式中、
Ｒ
６
、Ｒ
７
、及びＲ
８
は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリールの中から選択され；
各Ｒ
９
は独立して、Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、及び置換又は非置換の低級シクロアルキルの中から選択され；
各Ｒ
１０
は独立して、Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、或いは置換又は非置換の低級シクロアルキルであり；又は
２つのＲ
１０
基は共に、５、６、７、又は８員の複素環を形成することができ；又は
Ｒ
１０
とＲ
１１
は共に、５、６、７、又は８員の複素環を形成することができ；又は
各Ｒ
１１
は独立して、Ｈ、或いは置換又は非置換のアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、共に得られたＬ
３
、Ｘ、及びＬ
４
は、窒素含有複素環を形成する。幾つかの実施形態において、窒素含有複素環はピペリジン基である。幾つかの実施形態において、Ｇは
【０００６】
JPEG
2025118595000004.jpg
17
48
である。幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン（イブルチニブ）、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０００７】
JPEG
2025118595000005.jpg
77
61
幾つかの実施形態において、患者は、ｃＧＶＨＤの１以上の症状を示す。幾つかの実施形態において、ｃＧＶＨＤは未処置のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、ｃＧＶＨＤは非強皮症のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、ｃＧＶＨＤは多臓器ｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、ｃＧＶＨＤは閉塞性細気管支炎症候群である。幾つかの実施形態において、ｃＧＶＨＤは肺のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、ｃＧＶＨＤは肝臓のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、ｃＧＶＨＤは腎臓のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、ｃＧＶＨＤは食道のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、ｃＧＶＨＤは胃のｃＧＶＨＤである。幾つかの実施形態において、線維症が減少される。幾つかの実施形態において、肺線維症が減少される。幾つかの実施形態において、肝臓線維症が減少される。幾つかの実施形態において、組織における免疫グロブリン（Ｉｇ）沈着が減少される。幾つかの実施形態において、患者は癌を患っている。幾つかの実施形態において、患者は血液悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者は再発性又は難治性の血液悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者はＢ細胞悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者はＴ細胞悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者は、白血病、リンパ腫、又は骨髄腫を患っている。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞悪性腫瘍は非ホジキンリンパ腫である。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞悪性腫瘍は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞悪性腫瘍は再発性又は難治性のＢ細胞悪性腫瘍である。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞悪性腫瘍は再発性又は難治性の非ホジキンリンパ腫である。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞悪性腫瘍は再発性又は難治のＣＬＬである。幾つかの実施形態において、患者は高リスクのＣＬＬを患っている。幾つかの実施形態において、患者は１７ｐ染色体欠失を患っている。幾つかの実施形態において、患者は、骨髄生検により判定されるような、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上のＣＬＬを患っている。幾つかの実施形態において、患者は、以前に１以上の抗癌剤を受けたことがある。幾つかの実施形態において、患者は細胞移植を受けたことがある。幾つかの実施形態において、細胞移植は造血細胞移植である。幾つかの実施形態において、細胞移植は同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植である。幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植と同時に投与される。幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植の後に投与される。幾つかの実施形態において、ＡＣＫ阻害化合物（例えば式（Ａ）の化合物）の量は、患者の血液中の癌細胞の数を減らす又は除去するのに有効な移植片対白血病（ＧＶＬ）反応を維持する間に、ｃＧＶＨＤを予防又は減少する。幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、１日約０．１ｍｇ／ｋｇ乃至１日約１００ｍｇ／ｋｇの間の投与量で投与される。幾つかの実施形態において、投与される式（Ａ）の化合物の量は、約４０ｍｇ／日、約１４０ｍｇ／日、約４２０ｍｇ／日、約５６０ｍｇ／日、又は約８４０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植の後、１日目から約１０００日目まで投与される。幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植の後、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤの症状の発症から約１０００日目まで投与される。幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は経口投与される。幾つかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、１以上の付加的な治療剤と組み合わせて投与される。
【０００８】
幾つかの実施形態において、本明細書には、細胞移植を必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）の発症を予防するか、又は、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤの発症の重症度を下げる方法が開示され、該方法は、ＡＣＫ阻害剤（例えばＩＴＫ又はＢＴＫ阻害剤）の治療上有効な量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、細胞移植を必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）の発症を予防するか、又は、同種抗体により駆動されるｃＧＶＨＤの発症の重症度を下げる方法が開示され、該方法は、以下の構造を持つ式（Ａ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量を投与する工程を含み；
【０００９】
JPEG
2025118595000006.jpg
39
29
式中：
ＡはＮであり；
Ｒ
１
はフェニル－Ｏ－フェニル又はフェニル－Ｓ－フェニルであり；
Ｒ
２
とＲ
３
は独立してＨであり；
Ｒ
４
は、Ｌ
３
－Ｘ－Ｌ
４
－Ｇであり、ここで、
Ｌ
３
は、随意であり、存在する場合、単結合、随意の置換又は非置換のアルキル、随意の置換又は非置換のシクロアルキル、随意の置換又は非置換のアルケニル、随意の置換又は非置換のアルキニルであり；
Ｘは、随意であり、存在する場合、単結合、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）
２
－、－ＮＨ－、－ＮＲ
９
－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＲ
９
Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
９
－、－Ｓ（＝Ｏ）
２
ＮＨ－、－ＮＨＳ（＝Ｏ）
２
－、－Ｓ（＝Ｏ）
２
ＮＲ
９
－、－ＮＲ
９
Ｓ（＝Ｏ）
２
－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ
９
－、－ＮＲ
９
Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＣＨ＝ＮＯ－、－ＯＮ＝ＣＨ－、－ＮＲ
１０
Ｃ（Ｏ）ＮＲ
１０
－、ヘテロアリール－、アリール－、－ＮＲ
１０
Ｃ（＝ＮＲ
１１
）ＮＲ
１０
－、－ＮＲ
１０
Ｃ（＝ＮＲ
１１
）－、－Ｃ（＝ＮＲ
１１
）ＮＲ
１０
－、－ＯＣ（＝ＮＲ
１１
）－、又は－Ｃ（＝ＮＲ
１１
）Ｏ－であり；
Ｌ
４
は、随意であり、存在する場合、単結合、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロ環であり；
又は、共に得られたＬ
３
、Ｘ、及びＬ
４
は、窒素含有複素環を形成し；
Ｇは
【００１０】
JPEG
2025118595000007.jpg
18
121
であり、式中、
Ｒ
６
、Ｒ
７
、及びＲ
８
は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリールの中から選択され；
各Ｒ
９
は独立して、Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、及び置換又は非置換の低級シクロアルキルの中から選択され；
各Ｒ
１０
は独立して、Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、或いは置換又は非置換の低級シクロアルキルであり；又は
２つのＲ
１０
基は共に、５、６、７、又は８員の複素環を形成することができ；又は
Ｒ
１０
とＲ
１１
は共に、５、６、７、又は８員の複素環を形成することができ；又は
各Ｒ
１１
は独立して、Ｈ、或いは置換又は非置換のアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、共に得られたＬ
３
、Ｘ、及びＬ
４
は、窒素含有複素環を形成する。幾つかの実施形態において、窒素含有複素環はピペリジン基である。幾つかの実施形態において、Ｇは
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許