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公開番号2025118943
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-13
出願番号2025083688,2021049350
出願日2025-05-20,2021-03-24
発明の名称2-[(4-{6-[(4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸またはその薬学的な塩を用いた2型糖尿病、または肥満、または過体重の治療
出願人ファイザー・インク
代理人個人,個人,個人
主分類A61K 31/4545 20060101AFI20250805BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】T2DM、肥満、過体重などの、心血管代謝および関連疾患のための安全かつ有効な治療が依然として求められている。
【解決手段】本発明は、それを必要とする哺乳動物(たとえばヒト)に、医薬組成物を経口剤形として1日2回投与することによってT2DM、肥満、もしくは過体重を治療する、または体重管理をコントロールする方法であって、医薬組成物が、2-[(4-{6-[(4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸またはその薬学的な塩[たとえば、そのトリス塩]を含有する、方法を提供する。さらに、本発明は、本明細書に記載する治療方法のための経口組成物/製剤も提供する。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
Ｔ２ＤＭを治療する方法であって、それを必要とするヒトに医薬組成物を投与することを含み、
医薬組成物が、経口剤形であり、
医薬組成物が、２－［（４－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－１－イル）メチル］－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸またはその薬学的な塩を含む、
方法。
続きを表示（約 1,300 文字）【請求項２】
医薬組成物が即時放出固体剤形である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
医薬組成物が即時放出錠剤剤形である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
医薬組成物が、２－［（４－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－１－イル）メチル］－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸またはその薬学的な塩を、約１０ｍｇ～約１４０ｍｇの２－［（４－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－１－イル）メチル］－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸と同等の量で含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
医薬組成物中の２－［（４－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－１－イル）メチル］－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸またはその薬学的な塩が、２－［（４－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－１－イル）メチル］－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸のトリス塩である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
医薬組成物が１日２回投与される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
１日２回の投与が少なくとも約８時間隔てられる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｄ２ＴＭを治療することが、血糖コントロールを改善することを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
体重管理をコントロールする、または肥満もしくは過体重を治療する方法であって、それを必要とするヒトに医薬組成物を投与することを含み、
医薬組成物が、固体経口剤形であり、
医薬組成物が、２－［（４－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－１－イル）メチル］－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸またはその薬学的な塩を含む、
方法。
【請求項１０】
医薬組成物が、２－［（４－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－１－イル）メチル］－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸またはその薬学的な塩を、約１０ｍｇ～約１４０ｍｇの２－［（４－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－１－イル）メチル］－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸と同等の量で含む、請求項９に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、それを必要とする哺乳動物（たとえばヒト）に、医薬組成物を経口剤形として１日２回投与することによって２型真性糖尿病、肥満、もしくは過体重を治療する、または体重管理をコントロールする方法であって、医薬組成物が、２－［（４－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－１－イル）メチル］－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸またはその薬学的な塩［たとえば、そのトリス塩としても知られるその２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール塩］を含有する、方法を提供する。さらに、本発明は、本明細書に記載する治療方法のための経口組成物／製剤も提供する。
続きを表示（約 3,400 文字）【背景技術】
【０００２】
真性糖尿病は、その罹患率および関連する健康リスクが高まっているため、重大な公衆衛生上の懸念である。この疾患は、インスリン産生、インスリン作用、または両方に欠陥があるために生じる、高い血中グルコースレベルを特徴とする。真性糖尿病の二大形態である１型と２型が識別される。１型真性糖尿病（Ｔ１ＤＭ）は、血中グルコースを調節するインスリンホルモンを作る身体で唯一の細胞である膵ベータ細胞が身体の免疫系によって破壊されると発症する。１型糖尿病の患者は、生存するために、注射またはポンプによるインスリン投与を受けなければならない。２型真性糖尿病（一般にＴ２ＤＭと呼ばれる）は、インスリン抵抗性、および許容されるグルコースレベルを維持するのに不十分なインスリン産生の結果として起こるのが普通である。
【０００３】
現在、Ｔ２ＤＭにおける高血糖を治療するのに、種々の薬理学的手法が利用可能である（Ｈａｍｐｐ，Ｃ．ら、ＵｓｅｏｆＡｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃＤｒｕｇｓｉｎｔｈｅＵ．Ｓ．、２００３～２０１２、ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ２０１４、３７、１３６７～１３７４）。そうした手法は、それぞれ異なる主機序によって作用する６つの主要なクラス、インスリン分泌促進物質、ビグアナイド、アルファグルコシダーゼ阻害薬、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）、インスリン、およびナトリウムグルコース共輸送体２（ｓｏｄｉｕｍ－ｇｌｕｃｏｓｅｌｉｎｋｅｄｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ２）（ＳＧＬＴ２）阻害薬にグループ分けすることができる。（Ａ）インスリン分泌促進物質には、スルホニル尿素（たとえば、グリピジド、グリメピリド、グリブリド）、メグリチニド（たとえば、ナテグリジン（ｎａｔｅｇｌｉｄｉｎｅ）、レパグリニド）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ－ＩＶ）阻害薬（たとえば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン（ｄｕｔｏｇｌｉｐｔｉｎ）、リナグリプチン、サキソグリプチン（ｓａｘｏｇｌｉｐｔｉｎ））、およびグルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ－１Ｒ）アゴニスト（たとえば、リラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド）が含まれ、これらは、膵ベータ細胞に作用して、インスリンの分泌を増強する。スルホニル尿素およびメグリチニドは、有効性および忍容性が限定的であり、体重増加を引き起こし、しばしば低血糖を誘発する。ＤＰＰ－ＩＶ阻害薬は、有効性が限定的である。市販されているＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、主として皮下注射によって投与されるペプチドである。リラグルチドは、肥満の治療についても付加的に承認されている。（Ｂ）ビグアナイド（たとえば、メトホルミン）は、主として肝臓のグルコース産生を減少させることにより作用すると考えられている。ビグアナイドは、しばしば、胃腸障害および乳酸アシドーシスを引き起こすため、その使用はさらに限定的になる。（Ｃ）アルファ－グルコシダーゼの阻害薬（たとえば、アカルボース）は、腸のグルコース吸収を低下させる。こうした薬剤は、しばしば、胃腸障害を引き起こし、かつ／または効果が限定的である。（Ｄ）チアゾリジンジオン（たとえば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）は、肝臓、筋肉、および脂肪組織において特定の受容体（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ）に作用する。これらは、脂質代謝を調節し、続いて、インスリンの作用に対するこうした組織の反応を増強する。こうした薬物の頻繁な使用は、体重増加につながる場合もあり、浮腫および貧血を誘発する場合もある。（Ｅ）インスリンは、より重篤な症例において、単独で、または上記薬剤と組み合わせて使用され、頻繁な使用は、体重増加につながる場合もあり、低血糖のリスクを伴う。（Ｆ）ナトリウムグルコース共輸送体２（ｓｏｄｉｕｍ－ｇｌｕｃｏｓｅｌｉｎｋｅｄｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ２）（ＳＧＬＴ２）阻害薬（たとえば、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、エルツグリフロジン）は、腎臓におけるグルコースの再吸収を阻害し、それによって、血中のグルコースレベルを低下させる。この台頭しつつあるクラスの薬物は、ケトアシドーシスおよび尿路感染症と関連付けられる場合がある。
【０００４】
しかし、薬物は、ＧＬＰ－１ＲアゴニストおよびＳＧＬＴ２阻害薬を除けば、有効性が限定的であり、最も重要な問題である、衰えゆくβ細胞機能および関連する肥満には対処していない。
【０００５】
過度の貯蔵脂肪の蓄積は、運動、柔軟性に障害を生じさせ、身体の外見を変えることがある。過体重も肥満も、健康上の問題に関連し、または健康上の問題を引き起こす場合がある。
【０００６】
肥満は、現代社会において高度に蔓延し、高血圧、高コレステロール血症、および冠動脈心疾患を含む数多くの医学的問題と関連付けられている慢性疾患である。肥満はさらに、Ｔ２ＤＭおよびインスリン抵抗性と強く相関し、インスリン抵抗性には、一般に、高インスリン血症もしくは高血糖または両方が伴う。加えて、Ｔ２ＤＭは、冠動脈疾患の２～４倍のリスク増と関連付けられている。現在、肥満を高い有効性で治療する唯一の治療法は、肥満外科手術であるが、この治療は、観血的であり、費用がかかる。薬理学的介入は、一般に、それほど有効でなく、副作用を伴う。したがって、副作用がより少なく、投与が簡便である、より有効な薬理学的介入が求められていることは明らかである。
【０００７】
Ｔ２ＤＭは、高血糖およびインスリン抵抗性と最も一般的に関連付けられているとはいえ、Ｔ２ＤＭと関連付けられる他の疾患、状態、症状、および合併症として、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、肥満、異脂肪血症、高血圧、高インスリン血症、および非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、心血管疾患、およびがんリスクの増大が挙げられる。
【０００８】
ＮＡＦＬＤは、メタボリック症候群の肝性症状発現であり、脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維化、硬変、および最終的には肝細胞癌を含む範囲の肝臓状態である。ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨは、肝臓脂質の上昇を示す個体の最も高い割合を占めるので、主要な脂肪性肝疾患であると考えられる。ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの重症度は、脂質、炎症性細胞浸潤巣、肝細胞風船化の存在、および線維化の度合いに基づく。脂肪変性を有する個体がすべてＮＡＳＨに進行するとは限らないものの、かなりの割合がＮＡＳＨに進行する。
【０００９】
ＧＬＰ－１は、食物の摂取に応じて腸内でＬ細胞によって分泌される、３０アミノ酸長のインクレチンホルモンである。ＧＬＰ－１は、生理的かつグルコース依存的にインスリン分泌を刺激し、グルカゴン分泌を減少させ、胃内容排出を阻害し、食欲を低下させ、ベータ細胞の増殖を刺激することが示されている。非臨床実験において、ＧＬＰ－１は、グルコース依存的なインスリン分泌に重要な遺伝子の転写を刺激し、ベータ細胞新生を促進することにより、ベータ細胞反応能の継続を促進している（Ｍｅｉｅｒら、Ｂｉｏｄｒｕｇｓ．２００３；１７（２）：９３～１０２）。
【００１０】
健康な個体において、ＧＬＰ－１は、膵臓によるグルコース依存的なインスリン分泌を刺激し、結果として末梢におけるグルコース吸収を増加させることにより、食後血中グルコースレベルを調節する重要な役割を果たす。ＧＬＰ－１はまた、グルカゴン分泌を抑制し、肝臓グルコース産出を減少させる。加えて、ＧＬＰ－１は、胃内容排出を遅らせ、小腸運動性を緩慢にして食物吸収を遅らせる。Ｔ２ＤＭの患者では、ＧＬＰ－１の正常な食後上昇が存在しない、または弱まっている（ＶｉｌｓｂｏｌｌＴら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２００１．５０；６０９～６１３）。
（【００１１】以降は省略されています）

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