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公開番号2025122131
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-20
出願番号2025086586,2023123359
出願日2025-05-23,2016-04-13
発明の名称IL-31アンタゴニストを有効成分として含有する、アトピー性皮膚炎の予防用及び/又は治療用医薬組成物
出願人中外製薬株式会社
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 45/00 20060101AFI20250813BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】患者のQOLを改善することのできる、アトピー性皮膚炎の予防用及び/又は治療に有効な医薬組成物の提供。
【解決手段】IL-31アンタゴニストを有効成分として含有する、アトピー性皮膚炎の予防用及び/又は治療用医薬組成物であって、前記IL-31アンタゴニストは、0.1mg～1000mg/body/2週、0.1mg～1000mg/body/4週、又は、0.1mg～1000mg/body/8週で、アトピー性皮膚炎に罹患した、又は、罹患している恐れのある対象に等量かつ同一の投与間隔で反復投与される、医薬組成物。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
本明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
非限定的な一態様において、本開示は、IL-31アンタゴニストを有効成分として含有する、アトピー性皮膚炎の予防用及び／又は治療用医薬組成物などに関する。
続きを表示（約 7,300 文字）【背景技術】
【０００２】
アトピー性皮膚炎は、発汗、掻破、摩擦などの外的刺激によって容易に増悪することが知られ、そう痒の抑制もしくは軽減が最も重要な治療目標となっている。アトピー性皮膚炎は、皮膚の炎症、かぶれ、又は、湿疹を呈する疾患であり、痒み（そう痒）を特徴とする慢性の皮膚疾患である。理論に拘束されることを意図しないが、気管支喘息やアレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎などを起こしやすいアレルギー体質（アトピー素因）の上に、様々な刺激が加わって発症すると考えられている。アトピー性皮膚炎の発症メカニズムは未だ完全には解明されていないが、活性化Ｔ細胞、好塩基球あるいは肥満細胞上に存在するFcε受容体のIgEによる架橋、及びそれに伴う活性化の結果、Th2に関連したサイトカイン（IL-4、IL-13、IL-5等）とケミカルメディエーター（ヒスタミン、セロトニン等）の生成が起きることが重要と考えられている。
【０００３】
アトピー性皮膚炎の治療法には、ステロイド、抗ヒスタミン薬、その他の薬物療法の他、UVA（紫外線A波）を照射するPUVA療法等が既に知られている。しかしながら、これまでの治療法では、毎日、１日数回、薬を飲んだり、あるいは、薬を患部に塗布しなければならず、薬の飲み忘れや塗布忘れが問題となり得てきた。また、紫外線療法の場合、週に1～2回もの通院が必要となり得、患者の通院負担が問題となり得てきた。
また、アトピー性皮膚炎などの疾患における痒みの発症は、ヒスタミン等の放出のみによるものではないことが報告されており（非特許文献１）、新たな作用機序に基づくアトピー性皮膚炎の治療剤の開発が期待されている。
【０００４】
IL-31（Interleukin-31）は、Ｔ細胞サイトカインである。IL-31を過剰発現させたトランスジェニック・マウスでは、そう痒やアトピー性皮膚炎に類似する皮膚炎様症状が発症することが知られている（非特許文献２）。また、IL-31が結合する受容体は、IL-31RA（Interleukin-31 receptor A）とOSMR（Oncostatin M receptor）のヘテロダイマーであることが見出されており（特許文献１）、IL-31は当該受容体を介して細胞内にシグナルを伝える。アトピー性皮膚炎患者の肥厚した表皮において、ヒトIL-31RAの発現が亢進していることが報告されている（非特許文献３）。
【０００５】
これまでに、IL-31アンタゴニストを用いてアトピー性皮膚炎またはそれにより生じるそう痒の改善を試みたり、改善されたことが報告されている。また、IL-31アンタゴニストとしてのIL-31中和抗体やIL-31RA中和抗体が報告されている（特許文献２～１６）。しかし、アトピー性皮膚炎患者の血清においてIL-31タンパク質やmRNAの発現レベルが上昇しているとの報告がある一方で（非特許文献４、５）、アトピー性皮膚炎患者と健康成人の皮膚においてIL-31の発現レベルに違いは見られないとの報告もある（特許文献８）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
WO2004/003140
WO2005/079566
WO2006/063864
WO2006/063865
WO2009/071696
WO2006/088855
WO2006/088955
WO2006/088956
WO2007/133816
WO2007/142325
WO2009/072598
WO2006/122079
WO2007/143231
WO2008/028192
WO2009/072604
WO2010/064697
【非特許文献】
【０００７】
J Dermatol Sci (2001) 25, 20-28
Nat Immunol (2004) 5, 752-760
J Allergy Clin Immunol (2006) 117, 418-425
J Allergy Clin Immunol (2008) 122, 421-423
Ann Dermatol (2011) 23, 468-473
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
非限定的な一実施態様において、本開示の目的は、アトピー性皮膚炎の予防及び／又は治療に対する、より効果的な投与レジメン（投与計画）に基づく医薬組成物等を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
非限定的な一実施態様において、発明者らは、新たな作用機序に基づくアトピー性皮膚炎の予防用及び／又は治療用医薬組成物を開発してきたが、それに満足することなく、患者の薬の服用負担や通院負担等を軽減して、患者のQOLの向上により貢献できるような、より効果的な投与レジメンを探求し、長年にわたり鋭意研究開発を継続してきた。
その結果、驚くべきことに従来のアトピー性皮膚炎の治療法では達成できなかった、より効果的な投与レジメンを見出した。
【００１０】
非限定的な一実施態様において本開示は以下に関する：
〔１〕 IL-31アンタゴニストを有効成分として含有する、アトピー性皮膚炎の予防用及び／又は治療用医薬組成物であって、
前記IL-31アンタゴニストは、0.1mg～1000mg/body/2週、0.1mg～1000mg/body/4週、又は、0.1mg～1000mg/body/8週で、アトピー性皮膚炎に罹患した、又は、罹患している恐れのある対象に等量かつ同一の投与間隔で反復投与される、医薬組成物。
〔２〕前記IL-31アンタゴニストは、25mg～100mg/body/4週で投与される、〔１〕に記載の医薬組成物。
〔３〕前記IL-31アンタゴニストは、50mg～100mg/body/4週で投与される、〔１〕又は〔２〕に記載の医薬組成物。
〔４〕 IL-31アンタゴニストを有効成分として含有する、アトピー性皮膚炎の予防用及び／又は治療用医薬組成物であって、
前記IL-31アンタゴニストは、0.01mg～10mg/kg/2週、0.01mg～10mg/kg/4週、又は、0.01mg～10mg/kg/8週で、アトピー性皮膚炎に罹患した、又は、罹患している恐れのある対象に等量かつ同一の投与間隔で反復投与される、医薬組成物。
〔５〕前記IL-31アンタゴニストは、0.2mg～2mg/kg/4週で投与される、〔４〕に記載の医薬組成物。
〔６〕前記IL-31アンタゴニストは、0.5mg/kg/4週で投与される、〔４〕又は〔５〕に記載の医薬組成物。
〔７〕アトピー性皮膚炎によって生じるそう痒症の予防用及び／又は治療用の、〔１〕～〔６〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔８〕前記そう痒症によって引き起こされる睡眠障害の改善用の、〔７〕に記載の医薬組成物。
〔９〕前記睡眠障害の改善が入眠から覚醒までの時間を増加させるための、及び／又は、睡眠潜時（着床後睡眠までの時間）を短縮させるための、〔８〕に記載の医薬組成物。
〔１０〕前記IL-31アンタゴニストが、IL-31シグナルを阻害する抗体である、〔１〕～〔９〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔１１〕前記抗体が、IgG2のH鎖定常領域配列のアミノ酸変異体を含み、当該アミノ酸変異体は天然型IgG2のH鎖定常領域配列（配列番号：１５）において419位にグルタミン酸（EUナンバリング）を含み、
ここで、前記抗体は、前記419位のアミノ酸変異以外はアミノ酸配列が同一である天然型IgG2のH鎖定常領域配列を含む参照抗体と比較して、増大した血漿中半減期を示す、〔１０〕に記載の医薬組成物。
〔１２〕前記抗体は、前記419位におけるグルタミン酸へのアミノ酸置換による等電点（pI）の低下により増大した血漿中半減期を示す、〔１１〕に記載の医薬組成物。
〔１３〕前記419位のアミノ酸変異以外は同一である天然型IgG2のH鎖定常領域配列を含む参照抗体を含む医薬組成物と比較して、増大した血漿中半減期を提供するための、〔１１〕又は〔１２〕に記載の医薬組成物。
〔１４〕前記抗体が、マウス、ラット、及びウサギのいずれのIL-31RAに対しても交差反応性を示さない、〔１０〕～〔１３〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔１５〕前記抗体が、抗IL-31中和抗体または抗IL-31RA中和抗体である、〔１０〕～〔１４〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔１６〕前記抗IL-31RA中和抗体が、
（１）配列番号：１に記載のCDR1、配列番号：２に記載のCDR2、および配列番号：３に記載のCDR3を含むH鎖可変領域、ならびに、配列番号：４に記載のCDR1、配列番号：５に記載のCDR2、および配列番号：６に記載のCDR3を含むL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体；
（２）配列番号：７に記載のH鎖可変領域、および、配列番号：８に記載のL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体；又は、
（３）配列番号：９に記載のH鎖、および、配列番号：１０に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体のいずれかである、〔１５〕に記載の医薬組成物。
〔１７〕アトピー性皮膚炎により生じる、発赤、硬結、丘疹、浮腫、掻破痕、及び苔癬化からなる群より選択される少なくとも１つの症状を抑制するための、〔１〕～〔１６〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔１８〕アトピー性皮膚炎が、外用治療に効果不十分もしくは忍容性のない、中等症又は重症のアトピー性皮膚炎である、〔１〕～〔１７〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔１９〕前記外用治療が、外用ステロイド剤又は外用カルシニューリン阻害剤による治療である、〔１８〕に記載の医薬組成物。
〔２０〕前記IL-31アンタゴニストが皮下投与される、〔１〕～〔１９〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔２１〕前記アトピー性皮膚炎が、IL-31シグナルに起因するアトピー性皮膚炎である、〔１〕～〔２０〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔２２〕外用ステロイド剤又は外用カルシニューリン阻害剤と併用するための、〔１〕～〔２１〕のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記IL-31アンタゴニストは、前記外用ステロイド剤又は前記外用カルシニューリン阻害剤の投与前（塗布前）、投与（塗布）と同時、又は投与後（塗布後）に投与されることを特徴とする、医薬組成物。
〔２３〕前記IL-31アンタゴニストと前記外用ステロイド剤又は前記外用カルシニューリン阻害剤とが順次又は同時に投与されることを特徴とする、〔２２〕に記載の医薬組成物。
〔２４〕前記外用ステロイド剤又は前記外用カルシニューリン阻害剤を前記IL-31アンタゴニストと併用して投与することにより、外用ステロイド剤又は外用カルシニューリン阻害剤の単剤での継続投与（塗布）時と比較して、前記外用ステロイド剤又は前記外用カルシニューリン阻害剤の併用時の投与量（塗布量）を減少できる、〔２２〕又は〔２３〕に記載の医薬組成物。
〔２５〕〔１〕～〔２１〕のいずれか一項に記載の医薬組成物と外用ステロイド剤又は外用カルシニューリン阻害剤との組み合わせ（combination）。
〔２６〕アトピー性皮膚炎に罹患した、又は、罹患している恐れのある対象にIL-31アンタゴニストを投与することを含む、アトピー性皮膚炎の予防及び／又は治療方法であって、
前記IL-31アンタゴニストは、0.1mg～1000mg/body/2週、0.1mg～1000mg/body/4週、又は、0.1mg～1000mg/body/8週で、アトピー性皮膚炎に罹患した、又は、罹患している恐れのある対象に等量かつ同一の投与間隔で反復投与される、方法。
〔２７〕アトピー性皮膚炎に罹患した、又は、罹患している恐れのある対象にIL-31アンタゴニストを投与することを含む、アトピー性皮膚炎の予防及び／又は治療方法であって、
前記IL-31アンタゴニストは、0.01mg～10mg/kg/2週、0.01mg～10mg/kg/4週、又は、0.01mg～10mg/kg/8週で、アトピー性皮膚炎に罹患した、又は、罹患している恐れのある対象に等量かつ同一の投与間隔で反復投与される、方法。
〔２８〕アトピー性皮膚炎の予防及び／又は治療のための医薬の製造における、IL-31アンタゴニストの使用であって、
前記IL-31アンタゴニストは、0.1mg～1000mg/body/2週、0.1mg～1000mg/body/4週、又は、0.1mg～1000mg/body/8週で、アトピー性皮膚炎に罹患した、又は、罹患している恐れのある対象に等量かつ同一の投与間隔で反復投与される、使用。
〔２９〕アトピー性皮膚炎の予防及び／又は治療のための医薬の製造における、IL-31アンタゴニストの使用であって、
前記IL-31アンタゴニストは、0.01mg～10mg/kg/2週、0.01mg～10mg/kg/4週、又は、0.01mg～10mg/kg/8週で、アトピー性皮膚炎に罹患した、又は、罹患している恐れのある対象に等量かつ同一の投与間隔で反復投与される、使用。
〔３０〕（ｉ）容器；（ii）IL-31アンタゴニストを有効成分として含有する、前記容器内の医薬組成物；ならびに（iii）前記IL-31アンタゴニストを、0.1mg～1000mg/body/2週、0.1mg～1000mg/body/4週、又は、0.1mg～1000mg/body/8週で、アトピー性皮膚炎に罹患した、又は、罹患している恐れのある対象に等量かつ同一の投与間隔で反復投与することを指示する文書を含む、製品。
〔３１〕（ｉ）容器；（ii）IL-31アンタゴニストを有効成分として含有する、前記容器内の医薬組成物；ならびに（iii）前記IL-31アンタゴニストは、0.01mg～10mg/kg/2週、0.01mg～10mg/kg/4週、又は、0.01mg～10mg/kg/8週で、アトピー性皮膚炎に罹患した、又は、罹患している恐れのある対象に等量かつ同一の投与間隔で反復投与することを指示する文書を含む、製品。
〔３２〕 IL-31アンタゴニストを有効成分として含有する、アトピー性皮膚炎の予防用及び／又は治療用医薬組成物であって、さらにはアトピー性皮膚炎によって引き起こされる睡眠障害の改善用の、医薬組成物。
〔３３〕前記睡眠障害が、アトピー性皮膚炎によって生じるそう痒症によって引き起こされる、〔３２〕に記載の医薬組成物。
〔３４〕前記睡眠障害の改善が入眠から覚醒までの時間を増加させるための、及び／又は、睡眠潜時（着床後睡眠までの時間）を短縮させるための、〔３２〕又は〔３３〕に記載の医薬組成物。
〔３５〕アトピー性皮膚炎の予防及び／又は治療に使用されるIL-31アンタゴニストであって、0.1mg～1000mg/body/1日～12週、好ましくは、0.1mg～1000mg/body/2週、0.1mg～1000mg/body/4週、又は、0.1mg～1000mg/body/8週で、アトピー性皮膚炎に罹患した、又は、罹患している恐れのある対象に等量かつ同一の投与間隔で反復投与される、IL-31アンタゴニスト。
〔３６〕アトピー性皮膚炎の予防及び／又は治療に使用されるIL-31アンタゴニストであって、0.01mg～10mg/kg/1日～12週、好ましくは、0.01mg～10mg/kg/2週、0.01mg～10mg/kg/4週、又は、0.01mg～10mg/kg/8週で、アトピー性皮膚炎に罹患した、又は、罹患している恐れのある対象に等量かつ同一の投与間隔で反復投与される、IL-31アンタゴニスト。
上記〔１〕～〔３６〕のいずれかに記載の１又は複数の構成要件（element）の一部又は全部を任意に組み合わせたものも、技術常識に基づいて技術的に矛盾せず、かつ文脈に反しない限り、本開示に含まれる。
したがって、当業者は、例えば、「アトピー性皮膚炎の予防及び／又は治療に使用されるIL-31アンタゴニストであって、25mg～100mg/body/4週、又は、0.2mg～2mg/kg/4週で、アトピー性皮膚炎に罹患した、又は、罹患している恐れのある対象に等量かつ同一の投与間隔で反復投与される、IL-31アンタゴニストであって、当該アトピー性皮膚炎は外用ステロイド剤又は外用カルシニューリン阻害剤による治療に効果不十分もしくは忍容性のない、中等症又は重症のアトピー性皮膚炎である、IL-31アンタゴニスト。」などの多様な実施態様を直接かつ一義的に当然に想起できる。
【図面の簡単な説明】
（【００１１】以降は省略されています）

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