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公開番号2025127408
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-09-01
出願番号2024035378
出願日2024-02-20
発明の名称薬物動態パラメータから血漿中濃度推移を予測する方法およびプログラム
出願人個人
代理人
主分類G16H 50/00 20180101AFI20250825BHJP(特定の用途分野に特に適合した情報通信技術)
要約【課題】医薬品の添付文書あるいは学術論文に薬物の薬物動態パラメータが記載されているが、このパラメータからは1次吸収1-コンパートメントモデルで記述できる推移以外予測することができなかった。ラグタイムあり1次吸収2-コンパートメントモデルで記述される血漿中濃度推移を予測する方法を提供する。
【解決手段】入力された薬物の投与量と薬物動態パラメータ(S-1)から1次吸収1-コンパートメントモデルのパラメータを求め(S-2)、予測された最大血漿中濃度と実際の濃度の比較から予測モデルを選択し(S-3)、1次吸収2-コンパートメントモデルが選択された場合は薬物動態パラメータと既存薬のラグタイムあり1次吸収2-コンパートメントモデルで解析したマクロパラメータの情報から最適な薬物のマクロパラメータを推定し(S-4)と、選択されたモデルを用いた血漿中濃度推移を予測する(S-5)。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
コンピュータを用いて、経口投与後の化合物の血漿中濃度推移を予測する方法であって、
対象化合物の薬物動態パラメータから予測モデルを判断する工程と、
対象化合物のコンパートメントモデルパラメータを提供する工程と、
対象化合物の血漿中濃度推移をコンパートメントモデルにより計算する工程とを、含む予測方法。
続きを表示（約 840 文字）【請求項２】
薬物動態パラメータから１次吸収１－コンパートメントモデルのみかけの分布容積、消失速度定数、吸収速度定数の３つパラメータを求め、前記パラメータを用い、最高血漿中濃度を予測し、実測値と比較することにより、予測モデルを選択する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ラグタイムあり１次吸収２－コンパートメントモデルで解析された複数の薬物のパラメータの範囲と経口投与後の血漿中濃度推移を予測する対象の化合物の薬物動態パラメータの誤差範囲からラグタイムあり１次吸収２－コンパートメントモデルの最適なパラメータを推定する、請求項１に記載のモデルパラメータの提供方法。ここでのパラメータの範囲とは、事前情報としてのパラメータの平均値と標準偏差、最大値、最初値、回帰分析、機械学習での推定値等のパラメータのとり得る範囲を規定したものである。
【請求項４】
ラグタイムあり１次吸収２－コンパートメントモデルで解析された複数の薬物のパラメータの範囲と経口投与後の血漿中濃度推移を予測する対象の化合物の薬物動態パラメータの誤差範囲からラグタイムあり１次吸収２－コンパートメントモデルの最適なパラメータをベイズ推定により推定する、モデルパラメータの提供方法。ここでのパラメータの範囲とは、事前情報としてのパラメータの平均値と標準偏差、最大値、最初値、回帰分析、機械学習での推定値等のパラメータのとり得る範囲を規定したものである。
【請求項５】
請求項２－４の方法で得られた化合物の１次吸収１－コンパートメントモデルおよびラグタイムあり１次吸収２－コンパートメントモデルのマクロパラメータおよびミクロパラメータのデータベース。
【請求項６】
請求項１－４のいずれかに記載の予測方法を実行するシミュレーション装置。
【請求項７】
請求項１－４のいずれかに記載の予測方法を実行するためのコンピュータプログラム。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本開示は、薬物を含む化合物を、ヒトを含む動物に経口投与した際の化合物の血漿中濃度推移をコンパートメントモデルにより予測（シミュレーション）する方法及び装置に関する。
続きを表示（約 2,300 文字）【背景技術】
【０００２】
薬物は投与された後に消化管から吸収され、作用部位に移行し、薬効あるいは毒性を示す。薬物の作用部位での濃度と作用している時間は血漿中濃度に依存するため、薬効・毒性と血漿中濃度推移の関係を理解することは医薬品の適正使用のために重要である。この薬物の血漿中濃度の時間推移を解析する方法が薬物動態解析である。
【０００３】
薬物動態解析には、コンパートメントモデル解析、非コンパートメント解析、生理学的薬物速度論解析の３つの解析法がある。一般的に医薬品の添付文書、学術論文に記載される薬物動態パラメータは、非コンパートメント解析の結果である。非コンパートメント解析では、血漿中濃度推移の予測はできない。血中濃度推移、血漿中濃度推移の予測には、コンパートメントモデル解析、生理学的薬物速度論解析を用いる。生理学的薬物速度論モデルは、複雑なモデルであり、多くのパラメータが必要である。また、生理学的薬物速度論モデル解析では、専用ソフトウェアが必要であることから使用が限られる。コンパートメントモデル解析は、解析解が存在し、簡単に計算できることから、投与設計等広く利用される。
【０００４】
医薬品の適正な投与設計のためにコンパートメントモデルによる血漿中濃度推移予測が有効である。従来のコンパートメントモデルでの解析は、得られた血漿中濃度を１－、２－、３－コンパートメントモデルに当てはめて、得られた解析結果を用いて、繰り返し投与等、投与条件の異なる血漿中濃度推移も簡単に予測することができる。
【０００５】
添付文書に記載されている薬物動態パラメータは、最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）、半減期（Ｔ１／２）の４つである。これら４つのパラメータから１次吸収１－コンパートメントモデルで必要とするみかけの分布容積（Ｖｄ／Ｆ）、消失速度定数（Ｋｅ）、吸収速度定数（Ｋａ）の３つパラメータは算出でき、血漿中濃度推移を予測することができる。しかしながら、この方法による予測では、実際のＣｍａｘは、予測値よりも平均２（０．９９８－５．９７）倍高く、予測性に問題がある（非特許文献１）。
【０００６】
１次吸収２－コンパートメントモデルは、血漿を含む体循環を示すコンパートメント１（中央コンパートメント）と血漿と平衡になるのに時間を要するコンパートメント２の２つのコンパートメントからなる。消化管から吸収された薬物はコンパートメント１に移行する。２－コンパートメントモデルでは、コンパートメント１の分布容積（Ｖ１）と２つのコンパートメント移行間速度定数（Ｋ１２，Ｋ２１）、消失速度定数（Ｋｅ）およびＫａの５つのミクロパラメータが必要である。血漿中濃度推移を表す解析解は、ミクロパラメータで示すと複雑な式となるため、濃度を表すＡとＢ、速度定数を表すαとβの４つのマクロパラメータとＫａの５つのパラメータで、表される。解析解を用いて、解析および予測を行う。また、吸収にラグがある場合は、ラグタイム（Ｔｌａｇ）も求める必要があり、６つのパラメータが必要となる。本明細書では前記６つのパラメータをすべてマクロパラメータと定義する。添付文書に記載されている薬物動態パラメータは４つであることから情報不足で２－コンパートメントモデルで必要なパラメータを算出できない。
【０００７】
本発明と直接関係はないが、情報不足を補った解析法の例を示す。患者からの限られた採血により、その患者の血漿中濃度推移を予測する方法として、母集団解析法がある。一人あたり数点の血漿中濃度ではコンパートメント解析できないが、一人数点でも多くの患者のデータを集団として解析し、パラメータの平均値と分散を評価し、これらの平均値と分散を事前情報として、数点の採血と併せてベイズ推定することにより、その個人のパラメータを推定し、血漿中濃度推移を予測することができる（非特許文献２）。
【０００８】
他の例を示す。生理学的薬物速度論モデルでは、観測可能なデータから特定するにはパラメータが多すぎるため、パラメータを得るのが困難なことがある。その解決法として、クラスターガウスニュートン法がある。この手法は未知のパラメータを広範囲なパラメータ空間から効率的に検索する手法である（非特許文献３）。母集団解析では平均と分散でパラメータの範囲を規定しているのと同様、この手法もパラメータの範囲を規定して、推定する手法を取っている。
【０００９】
現在、薬物の血中あるいは血漿中濃度推移を予測するためのコンパートメントモデルあるいはそのパラメータを得ることは簡単でなく、薬物動態パラメータを用い、１次吸収１－コンパートメントモデルを仮定して計算することになるが、Ｃｍａｘを実測値よりも低く予測している可能性が高い（非特許文献１）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
加藤基浩Ｐ－０６７「薬物動態パラメータを用いた１－コンパートメントモデルによる血漿中濃度推移の予測」日本薬剤学会第３６年会ｐ．２３１（２０２１）．
薬物血中濃度モニタリングのためのＰｏｐｕｌａｔｉｏｎＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ入門、薬業時報社、１９８８．
ＣＰＴＰｈａｒｍａｃｏｍｅｔｒｉｃｓＳｙｓｔＰｈａｒｍａｃｏｌ．２０２３；００：１－１４．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
（【００１１】以降は省略されています）

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