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公開番号2025072510
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-05-09
出願番号2025017470,2021549069
出願日2025-02-05,2020-09-25
発明の名称パーフルオロアルキル基含有核酸及びその製造方法
出願人AGC株式会社,国立大学法人東京大学
代理人弁理士法人志賀国際特許事務所
主分類C07H 21/00 20060101AFI20250430BHJP(有機化学)
要約【課題】細胞膜透過性に優れた核酸及びその製造方法の提供。
【解決手段】炭素原子間に1～5個のエーテル結合性の酸素原子を有している、炭素数2～10個のパーフルオロアルキル基を含有する、核酸であって、下記一般式(A1)で表される構造を有する、核酸。ただし、式中の基は下記を意味する。R^FEは、炭素原子間に1～5個のエーテル結合性の酸素原子を有している、炭素数2～10個のパーフルオロアルキル基であり、naは、1～10の整数であり、黒丸は結合手を示す。
[化1]
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特許請求の範囲【請求項１】
炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有している、炭素数２～１０個のパーフルオロアルキル基を含有する、核酸であって、
下記一般式（Ａ１）で表される構造を有する、核酸。
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2025072510000026.tif
33
170
ただし、式中の基は下記を意味する。
Ｒ
ＦＥ
は、炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有している、炭素数２～１０個のパーフルオロアルキル基であり、ｎａは、１～１０の整数であり、黒丸は結合手を示す。
続きを表示（約 1,300 文字）【請求項２】
前記パーフルオロアルキル基が、直接又は間接的に、核酸の５’末端又は３’末端に結合している、請求項１に記載の核酸。
【請求項３】
前記パーフルオロアルキル基が、間接的に、２個のヌクレオチドの間に導入されている、請求項１に記載の核酸。
【請求項４】
前記パーフルオロアルキル基の数が２～１０個である、請求項１に記載の核酸。
【請求項５】
前記パーフルオロアルキル基の数が５～１０個である、請求項４に記載の核酸。
【請求項６】
細胞膜透過性である、請求項１～５のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項７】
下記一般式（Ａ２）で表される化合物を原料とし、ホスホロアミダイト法により、請求項１～５のいずれか一項に記載のパーフルオロアルキル基を含有する核酸を合成する、パーフルオロアルキル基を含有する核酸の製造方法。
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2025072510000027.tif
37
170
ただし、式中の基は下記を意味する。
Ｒ
ＦＥ
は、炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有している、炭素数２～１０個のパーフルオロアルキル基であり、ｎａは、１～１０の整数であり、ＤＭＴｒは４，４’－ジメトキシトリフェニルメチル基であり、ｉ－Ｐｒはイソプロピル基である。
【請求項８】
炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有していてもよい、炭素数２～１０個のパーフルオロアルキル基を含有する核酸を有効成分とする、核酸医薬であり、
前記核酸が、下記一般式（Ａ１）で表される構造を有する、核酸医薬。
TIFF
2025072510000028.tif
33
170
ただし、式中の基は下記を意味する。
Ｒ
ＦＥ
は、炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有している、炭素数２～１０個のパーフルオロアルキル基であり、ｎａは、１～１０の整数であり、黒丸は結合手を示す。
【請求項９】
核酸に、炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有していてもよい、炭素数２～１０個のパーフルオロアルキル基を導入し、細胞膜透過性を向上させる、核酸の細胞膜透過性向上方法であり、
前記核酸が、下記一般式（Ａ１）で表される構造を有する、核酸の細胞膜透過性向上方法。
TIFF
2025072510000029.tif
33
170
ただし、式中の基は下記を意味する。
Ｒ
ＦＥ
は、炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有している、炭素数２～１０個のパーフルオロアルキル基であり、ｎａは、１～１０の整数であり、黒丸は結合手を示す。
【請求項１０】
前記パーフルオロアルキル基を、直接又は間接的に、核酸の５’末端又は３’末端に結合させる、請求項９に記載の核酸の細胞膜透過性向上方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、パーフルオロアルキル基が導入された核酸及びその製造方法に関する。
続きを表示（約 1,900 文字）【背景技術】
【０００２】
抗体医薬は、低分子医薬では標的にできないタンパク質に対しても、免疫システムを利用して抗体を作成できれば医薬に出来るので、がんや難病に対する治療薬として優れている。また、抗体医薬は標的分子に対する特異性が高く、副作用が少ないという優れた点がある。しかし、抗体医薬は、細胞膜を通過して細胞内に入ることが困難であり、このため、細胞表面の分子以外を標的分子とすることが難しい。
【０００３】
抗体医薬の次の世代の創薬として、オリゴヌクレオチドを用いる核酸医薬の研究が進められている。核酸医薬は、標的分子に対する特異性が高く、副作用が少ないという優れた点がある。しかし、核酸医薬も、抗体医薬と同様に、細胞膜透過性が低く、細胞内に存在する標的分子に到達させることが困難である。特に、ｓｉＲＮＡは二本鎖であるため、アンチセンスＲＮＡよりも、分子量と負電荷が共に大きくなり、細胞膜透過性はアンチセンスＲＮＡよりも低く、キャリアによるドラッグデリバリーが必要となる。ドラッグデリバリー剤として、脂質ナノ粒子を用いるもの（特許文献１）や、カチオン性ポリマーナノ粒子を用いるもの（特許文献２）が知られている。しかし、細胞膜透過性の効率や毒性懸念の点で改善すべきことが多い。
【０００４】
一方、ポリフルオロ構造を有する化合物は、生体内で安定かつ毒性が低く、細胞内への取り込みとエンドソームからの脱出に優れていることが知られている（非特許文献１）。この性質を利用して、構成アミノ酸として側鎖のアミノ基をペルフルオロアシル化したリシンを用いたペプチドデンドリマーを遺伝子のデリバリーに用いることができることが報告されている（非特許文献２）。また、オリゴヌクレオチドやペプチド核酸に、細胞膜透過能を有する部分としてポリフルオロ構造を導入する検討も行われている（特許文献３、及び非特許文献３～６）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
国際公開第２０１１／０３６５５７号
国際公開第２０１７／２１２００６号
国際公開第２０１２／１３０９４１号
特開２００６－３２１７９７号公報
国際公開第２０００／０５６６９４号
【非特許文献】
【０００６】
Zhang et al., MRS Communications, 2018, vol.8, p.303-313.
Cai et al., ACS Applied Materials and Interfaces, 2016, vol.8, p.5821-5832.
Godeau et al., Medicinal Chemistry Communications, 2010, vol.1. p.76-78.
Ellipilli et al., Chemical Communications, 2016, vol.52, p.521-524.
Rochambeaua et al., Polymer Chemistry, 2016, vol.7, p. 4998-5003.
Metelev et al., Theranostics, 2017, vol.7, p.3354-3368.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、細胞膜透過性に優れた核酸及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、パーフルオロアルキル基、特にエーテル結合性の酸素原子を有しているパーフルオロアルキル基を導入することにより、核酸の細胞膜透過性が向上することを見出し、本発明を完成させた。
【０００９】
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有している、炭素数２～１０個のパーフルオロアルキル基を含有する、核酸。
［２］前記パーフルオロアルキル基が、直接又は間接的に、核酸の５’末端又は３’末端に結合している、前記［１］の核酸。
［３］前記パーフルオロアルキル基が、間接的に、２個のヌクレオチドの間に導入されている、前記［１］の核酸。
［４］下記一般式（Ａ１）で表される構造を有する、前記［１］～［３］のいずれかの核酸。
【００１０】
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（【００１１】以降は省略されています）

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