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公開番号2025094288
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-25
出願番号2022081913
出願日2022-05-18
発明の名称ヌクレオシド誘導体及びその利用
出願人株式会社GF・Mille,国立大学法人東海国立大学機構,公益財団法人微生物化学研究会
代理人弁理士法人快友国際特許事務所
主分類C07H 19/067 20060101AFI20250618BHJP(有機化学)
要約【課題】ヌクレオシド誘導体及び当該ヌクレオシド誘導体を用いたRNA薬剤を提供する。
【解決手段】下記式(1)で表される誘導体。
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(R¹は、水酸基、保護された水酸基等、R²は、水素原子、水酸基の保護基等、R³は、水素原子、水酸基の保護基等、R⁴は、水酸基、保護された水酸基等を表し、Bは、プリン塩基又はピリミジン塩基を表す。)
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ヌクレオシド誘導体であって、
以下の式（１）で表される、誘導体。
TIFF
2025094288000024.tif
55
164
（上記式（１）において、Ｒ
１
は、水酸基、水素原子がアルキル基若しくはアルケニル基で置換された水酸基又は保護された水酸基を表し、Ｒ
2
は、水素原子、水酸基の保護基、リン酸基、保護されたリン酸基、保護されたホスホロチオエート基、又は－Ｐ（＝Ｏ）
n
Ｒ
5
Ｒ
6
（nは０又は１を表し、Ｒ
5
及びＲ
6
は、互いに同一又は異なり、水素原子、水酸基、保護された水酸基、メルカプト基、保護されたメルカプト基、低級アルコキシ基、シアノ低級アルコキシ基、アミノ基、又は置換されたアミノ基のいずれかを示す。ただし、ｎが１のときには、Ｒ
5
及びＲ
6
が共に水素原子となることはない。）を示し、Ｒ
3
は、水素原子、水酸基の保護基、リン酸基、保護されたリン酸基、又はホスホロチオエート基を表し、Ｒ
4
は、水酸基、保護された水酸基、アジド基又はＮＨＲ
７
を表し、Ｒ
７
は、水素原子又はアミノ基の保護基を表し、Ｂは、プリン塩基又はピリミジン塩基を表す。）
続きを表示（約 1,600 文字）【請求項２】
前記Ｒ
１
は、メトキシ基である、請求項１に記載の誘導体。
【請求項３】
前記Ｂは、アデニン、シトシン、グアニン、チミン又はウラシルである、請求項１に記載の誘導体。
【請求項４】
少なくとも以下の式（３）で表される塩基含有単位を含む、オリゴヌクレオチド。
TIFF
2025094288000025.tif
70
164
（上記式（３）において、Ｒ
１
は、水酸基、水素原子がアルキル基若しくはアルケニル基で置換された水酸基を表し、Ｘ
1
は、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｘ
２
は、ＯＨ（又はＯ
－
）、ＳＨ（又はＳ
－
）を表し、Ｂは、プリン塩基又はピリミジン塩基を表す。）
【請求項５】
パッセンジャー鎖の３’末端から第１塩基以上第９塩基以内及び／又は前記パッセンジャー鎖の５’末端から第１塩基以上第６塩基以内の範囲に、以下の式（３）；
TIFF
2025094288000026.tif
70
164
（上記式（３）において、Ｒ
１
は、水酸基、水素原子がアルキル基若しくはアルケニル基で置換された水酸基を表し、Ｘ
1
は、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｘ
２
は、ＯＨ（又はＯ
－
）、ＳＨ（又はＳ
－
）を表し、Ｂは、プリン塩基又はピリミジン塩基を表す。）
で表される塩基含有単位を１個又は２個以上備える、ｓｉＲＮＡのパッセンジャー鎖。
【請求項６】
ガイド鎖の５’末端から第７塩基の位置に、以下の式（３）；
TIFF
2025094288000027.tif
70
164
（上記式（３）において、Ｒ
１
は、水酸基、水素原子がアルキル基若しくはアルケニル基で置換された水酸基を表し、Ｘ
1
は、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｘ
２
は、ＯＨ（又はＯ
－
）、ＳＨ（又はＳ
－
）を表し、Ｂは、プリン塩基又はピリミジン塩基を表す。）
で表される塩基含有単位を備える、ｓｉＲＮＡのガイド鎖。
【請求項７】
請求項５に記載のパッセンジャー鎖及び／又は請求項６に記載のガイド鎖を備える、ｓｉＲＮＡ。
【請求項８】
以下の式（４）で表される化合物。
TIFF
2025094288000028.tif
53
164
（上記式（４）中、Ｒ
7
は、アセチル基又は互いに結合してＲ
７
に結合する酸素原子を－Ｃ（ＣＨ
3
）
2
－で連結した環状構造を表し、Ｒ
8
は、水素原子又は水酸基の保護基を表し、Ｒ
９
は、水素原子又は水酸基の保護基を表し、Ｒ
１０
は、水酸基、保護された水酸基又はアジド基を表す。）
【請求項９】
式（１）で表されるヌクレオシド誘導体の合成方法であって、
以下の式（４）で表される中間体の１’位炭素原子に、プリン塩基又はピリミジン塩基を導入する工程を含む、合成方法。
TIFF
2025094288000029.tif
53
164
（上記式（４）中、Ｒ
7
は、アセチル基を表し、Ｒ
8
は、水酸基の保護基を表し、Ｒ
９
は水酸基の保護基を表し、Ｒ
１０
は、アジド基を表す）

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本明細書は、ヌクレオシド誘導体及びその利用に関する。
続きを表示（約 1,200 文字）【背景技術】
【０００２】
ｍＲＮＡとハイブリダイズして遺伝子の発現を抑制するように設計されるＲＮＡ薬剤の一つとして、ＲＮＡ干渉を利用するＲＮＡ干渉剤であるｓｉＲＮＡや、RNaseＨ相互作用を利用するアンチセンス核酸（ＡＳＯ）が開発されてきている。
【０００３】
これらの薬剤を用いて効果的に遺伝子発現を抑制するには、標的部位の選択の他、薬剤の標的ＲＮＡとのハイブリダイズ能、ヌクレアーゼ耐性能、細胞膜透過性能が求められるほか、薬剤固有の遺伝子発現抑制作用に基づく遺伝子発現抑制能が求められる。こうした薬剤の有効性を高めるための骨格部分への種々の修飾が試みられている（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
国際公開第２０１８／１１０６７８号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
種々の修飾体が創出されているものの、こうした修飾体の立体異性と上記各種機能についての具体的知見は極めて少ない。さらに、ｓｉＲＮＡやＡＳＯにおける修飾体への導入部位と上記各種機能との関係も必ずしも明らかではなく、特定の修飾体に好適な導入部位を予測することは極めて困難な状況となっている。
【０００６】
本発明者らは、これまで、リボースの４’位炭素原子に対するアミノアルキル基の修飾や同５’位炭素原子に対する種々の修飾について検討してきた。その過程において、４’位アミノアルキル修飾では、細胞膜透過性能及びヌクレアーゼ抵抗性能に優れるが、そのＮ型－Ｓ型互換異性により標的ＲＮＡとの二本鎖形成能が低下していることがわかった。
【０００７】
また、同５’位アミノアルキル修飾では、Ｒ体とＳ体との双方が存在する。Ｒ体については、遺伝子発現抑制能に優れることは報告されていたが、Ｓ体については、なんら報告されていなかった。
【０００８】
本明細書は、ヌクレオシド誘導体及び当該ヌクレオシド誘導体を用いたＲＮＡ薬剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、ある種のアミノアルキル基を、リボースの５’位炭素原子への導入を試みたところ、種々の検討の結果、５’位についてのＳ体を得ることができた。かかるＳ体をｓｉＲＮＡの導入種として利用するとき、意外にも標的ＲＮＡに対する高い親和性を発揮するとともに優れたヌクレアーゼ耐性も発揮することがわかった。Ｓ体についてのこうした作用を予測することは困難であった。
【００１０】
さらに、Ｓ体を、パッセンジャー鎖の５’末端領域に導入したところ、ｓｉＲＮＡは、優れたヌクレアーゼ耐性能と遺伝子発現抑制能とを発揮した。本明細書は、これらの知見に基づき、以下の手段を提供する。
（【００１１】以降は省略されています）

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