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公開番号2025118793
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-13
出願番号2025077194,2021569017
出願日2025-05-07,2020-05-20
発明の名称癌又は感染性疾患を処置するためのIL-2/IL-15Rβγアゴニスト投薬レジメン
出願人サイチューンファーマ
代理人弁理士法人津国
主分類A61K 45/00 20060101AFI20250805BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】ヒト患者において癌又は感染性疾患を処置又は管理するためのインターロイキン-2/インターロイキン-15受容体βγ(IL-2/IL-15Rβγ)アゴニストを提供する。
【解決手段】2、3、及び4連続日での毎日の投与とその後に続く投与を伴わない日を含む、パルス周期的投与レジーム及びパルス投与レジームで投与される、IL-2/IL-15Rβγアゴニストが提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
癌又は感染性疾患の処置又は管理における使用のためのインターロイキン－２／インターロイキン－１５受容体（ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒ）アゴニストであって、周期的投与レジメンを使用してヒト患者にＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストを投与することを含み、周期的投与レジメンは以下を含む：
（ａ）ｘ日間の第１期間であって、その間にＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストが第１期間の開始時に連続ｙ日間、１日用量で投与され、その後にＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの投与を伴わないｘ－ｙ日間が続き、
ここで、ｘは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又は２１日、好ましくは７又は１４日であり、及びｙは２、３、又は４日、好ましくは２又は３日であり；
（ｂ）第１期間を少なくとも１回繰り返すこと；ならびに
（ｃ）ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの投与を伴わないｚ日間の第２期間であって、
ここで、ｚは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２８、３５、４２、４９、５６、６３、又は７０日、好ましくは７、１４、２１、又は５６日、より好ましくは７又は２１日である。
続きを表示（約 1,300 文字）【請求項２】
請求項１に記載の、使用のためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストであって、周期的投与レジメンを使用してヒト患者に前記ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストを投与することを含み、前記周期的投与レジメンは以下を含む：
（ａ）ｘ日間の第１期間であって、その間にＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストが第１期間の開始時に連続ｙ日間、１日用量で投与され、その後にＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの投与を伴わないｘ－ｙ日間が続き、
ここで、ｘは５、６、７、８、又は９日、好ましくは６、７、又は８日、より好ましくは７日であり、及び
ｙは２、３、又は４日、好ましくは２又は３日、より好ましくは２日であり；
（ｂ）第１期間を少なくとも１回繰り返すこと；ならびに
（ｃ）ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの投与を伴わないｚ日間の第２期間であって、
ここで、ｚは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０日、好ましくは７又は１４日、より好ましくは７日である。
【請求項３】
ｘが７日であり、ｙが２、３、又は４日であり、及びｚが７日であり、好ましくは、ｙが２日であり、ｚが７日である、請求項１又は２に記載の、使用のためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
【請求項４】
前記１日用量が、０．１μg/kg～５０μg/kg、好ましくは０．２５μg/kg～２５μg/kg、より好ましくは０．６μg/kg～１０μg/kg、さらにより好ましくは２μg/kg～１０μg/kgである、請求項１～３のいずれかに記載の、使用のためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
【請求項５】
前記１日用量が３μg/kg～２０μg/kg、好ましくは６μg/kg～１２μg/kgである、請求項４に記載の、使用のためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
【請求項６】
０．１～５０μg/kgの用量範囲内で選択される１日用量が、投与レジメンの間に実質的に増加しない、好ましくは用量が投与レジメンの間に維持される、請求項４又は５に記載の、使用のためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
【請求項７】
前記１日用量が、７μg～３５００μg、好ましくは１７．５μg～１７５０μg、より好ましくは４２μg～７００μg、特に１４０μg～７００μgの、体重に非依存的な固定用量である、請求項１～３のいずれかに記載の、使用のためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
【請求項８】
前記１日用量が投与レジメンの間に増加される、請求項１～５又は７のいずれかに記載の、使用のためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
【請求項９】
前記１日用量がｘ日の各々の期間後に増加される、請求項８に記載の、使用のためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
【請求項１０】
前記１日用量がｘ日の各々の期間後に２０%～１００%だけ、好ましくは３０%～５０%だけ増加される、請求項８又は請求項９のいずれかに記載の、使用のためのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニスト。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明の背景
癌及び感染性疾患の処置における最近の進歩にもかかわらず、より有効で十分に許容される処置についての満たされていない医学的必要性が依然としてある。免疫療法、即ち、身体自体の免疫系を利用して疾患と闘うことを助ける処置は、免疫系の力を利用して悪性腫瘍細胞又は感染細胞を殺す一方で、健常組織をインタクトなままにすることを目的としている。免疫系は悪性腫瘍を見出して排除する固有の能力を有するのに対し、腫瘍及び持続感染は免疫監視から逃れるための機構を発生させてきた（Robinson and Schluns 2017）。免疫寛容についての潜在的な理由は、失敗した自然免疫活性化、物理的障壁としての高密度間質の関与、及び免疫抑制癌遺伝子経路の可能な寄与を含む（Gajewski et al．2013）。一部の臨床的成功を伴う免疫療法の１つの群は、サイトカイン処置、より具体的にはインターロイキン２（ＩＬ－２）であり、ＮＫ細胞を通じた自然免疫応答及びＣＤ８
＋
Ｔ細胞を通じた適応免疫応答の両方を活性化することが公知である（Steel et al．2012、Conlon et al．2019）、アルデスロイキン／PROLEUKIN（登録商標）（Prometheus Laboratories Inc.）治療及びインターロイキン１５（ＩＬ－１５）治療として商業的に利用可能である。印象的な腫瘍退縮が、ＩＬ－２治療を用いて観察された一方で、応答は、小さなパーセンテージの患者に限定されており、それとともに、高レベルの、生命を脅かす毒性さえもたらされる。さらに、ＩＬ－２は、Ｔ細胞の活性化誘導細胞死の誘導及び免疫抑制性調節Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の増殖を通じて、免疫増強だけでなく、しかし、また、免疫抑制活性を呈した（Robinson and Schluns 2017）。
続きを表示（約 3,900 文字）【０００２】
ＩＬ－２及びＩＬ－１５の両方が、α、β、及びγサブユニットを有するヘテロ三量体受容体を通じて作用する。そして、ＩＬ－２及びＩＬ－１５は、共通のガンマ鎖受容体（γ
ｃ
又はγ）及びＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβ（また、ＩＬ－２Ｒβ、ＣＤ１２２として公知である）を共有する。なお、上記ガンマ鎖受容体（γ
ｃ
又はγ）はＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９ならびにＩＬ－２１とも共有される。第３のサブユニットとして、ヘテロ三量体受容体は、ＩＬ－２又はＩＬ－１５についての特定のサブユニット、即ち、ＩＬ－２Ｒα（ＣＤ２５）又はＩＬ－１５Ｒα（ＣＤ２１５）を含む。下流では、ＩＬ－２及びＩＬ－１５ヘテロ三量体受容体が、同様の機能に導く細胞内シグナル伝達のためのＪＡＫ１（Janus kinase 1）、ＪＡＫ３、及びＳＴＡＴ３／５（signal transducer and activator of transcription 3 and 5）分子を共有するが、しかし、両方のサイトカインがまた、Waldmann（２０１５、例えば、表１を参照のこと）及びConlon(2019)において概説されているように異なる役割を有する。したがって、ＩＬ－２、ＩＬ－１５又はそれらの誘導体の結合によって異なるヘテロ三量体受容体が活性化されることで、特異的な免疫系の調節や潜在的な副作用が誘導される可能性がある。最近、新規化合物が、ＮＫ細胞及びＣＤ８
＋
Ｔ細胞の活性化を特異的に標的化することを目的として設計された。
【０００３】
これらは、中親和性ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγ、即ち、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβ及びγ
ｃ
サブユニットからなる受容体を標的化する化合物であって、この受容体は、ＮＫ細胞、ＣＤ８
＋
Ｔ細胞、ＮＫＴ細胞、及びγδＴ細胞で発現される。設計された化合物ＲＬＩ－１５、ＡＬＴ－８０３、及びｈｅｔＩＬ－１５は既にＩＬ－１５Ｒαサブユニット（の一部）を含み、従って、抗原提示細胞によるαサブユニットのトランスプレゼンテーションを刺激し、ＲＬＩ－１５は、中親和性ＩＬ－１５Ｒβγにだけ結合するが、これは、ＩＬ－１５トランスプレゼンテーションにより媒介される安全で強力な免疫刺激のために重要である。なぜなら、それは、ＩＬ－１５Ｒαの共有結合的に付着したｓｕｓｈｉ＋ドメインを含むためである。一方、ＲＬＩ－１５はＩＬ－１５Ｒα又はＩＬ－２Ｒαのいずれにも結合しない。同様に、ＡＬＴ－８０３及びｈｅｔＩＬ－１５はそれぞれＩＬ－１５Ｒαｓｕｓｈｉドメイン又は可溶性ＩＬ－１５Ｒαを保有し、従って、中親和性ＩＬ－１５Ｒβγ受容体に結合する。しかし、それらの非共有結合に起因して、複合体がインビボで解離し、それにより、適用された複合体の解離画分が他の結合をさらに発揮する可能性がある（以下を参照のこと）。解離の可能性は、ＡＬＴ－８０３対ｈｅｔＩＬ－１５についてより高くなる可能性が高い。なぜなら、ＡＬＴ－８０３はＩＬ－１５Ｒαのｓｕｓｈｉドメインだけを含むためであり、それは、ＩＬ－１５への部分的な結合だけを媒介することが公知であるのに対し、ｓｕｓｈｉ＋ドメインは完全な結合のために要求されるからである（Wei et al．2001）。
【０００４】
中親和性ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβ受容体を標的化する別の例はＮＫＴＲ－２１４であり、その最も活性な１－ＰＥＧ－ＩＬ－２状態へのその加水分解によって、ＩＬ－２／ＩＬ－２ＲαインターフェースでのＰＥＧ鎖のその位置が高親和性ＩＬ－２Ｒαへの結合に干渉するが、中親和性ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβへの結合は乱されないままにするものが生成される（Charych et al．2016）。さらに、ＩＬ－２Ｒαサブユニットに結合しない変異体ＩＬ－２ＩＬ２ｖは、このクラスの化合物の例である（Klein et al．2013、Bacac et al．2016）。中親和性ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγ受容体の標的化によって、高親和性ＩＬ－２及びＩＬ－１５受容体の標的化に関連付けられる傾向、例えばＩＬ－２又は血管漏出症候群（高濃度の可溶性ＩＬ－２又はＩＬ－１５により誘導されうる）により誘導されるＴ調節細胞の活性化などが回避される。
【０００５】
これは、ＩＬ－２Ｒαβγ高親和性受容体がＣＤ４
＋
Ｔｒｅｇｓ及び血管内皮で追加的に発現され、ＩＬ－２シスプレゼンテーションにより活性化されるという事実に起因する。従って、高親和性ＩＬ－２Ｒαβγを（また）標的化する化合物は、天然ＩＬ－２又は可溶性ＩＬ－１５について観察されたように（Conlon et al．2019）、Ｔｒｅｇ増殖及び血管漏出症候群（ＶＬＳ）に潜在的に導く。潜在的に、ＶＬＳはまた、脱ペグ化ＮＫＴＲ－２１４により起こされうる。脱ペグ化ＮＫＴ２－２１４は、しかし、短い半減期を有し、それは、全てで、又はこの副作用が役割を果たす範囲で、臨床開発において見られる必要がある。
【０００６】
ＩＬ－１５シスプレゼンテーションにより活性化される高親和性ＩＬ－１５Ｒ受容体は、Ｔ細胞白血病において構成的に発現され、炎症性ＮＫ細胞、炎症性ＣＤ８
＋
Ｔ細胞、及び線維芽細胞様滑膜細胞上で上方調節され（Kurowska et al．2002, Perdreau et al．2010）、即ち、これらの細胞はまた、ＩＬ－１５Ｒαサブユニットを発現する。そのような活性化は回避すべきである。なぜなら、これらの細胞上でのＩＬ－１５シスプレゼンテーションは、Ｔ細胞白血病の発生及び免疫応答の悪化において含まれ、自己免疫疾患を潜在的に誘発するためである。同様に、高親和性ＩＬ－１５Ｒαβγ受容体は血管内皮上で発現され、可溶性ＩＬ－１５がまた、ＶＬＳを誘導しうる。ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα複合体は、この高親和性受容体に結合しない。なぜなら、それらは少なくともＩＬ－１５Ｒαのｓｕｓｈｉドメインを既に保有しているためであり、それは、ヘテロ三量体ＩＬ－１５Ｒαβγ受容体への結合を立体的に妨げる。高親和性ＩＬ－１５Ｒαβγ受容体の関与を介して誘発されるこれらの副作用は、天然ＩＬ－１５により、しかし、また、非共有結合ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα複合体、例えばＡＬＴ－８０３及びｈｅｔＩＬ－１５などにより誘発される（複合体の崩壊がインビボで生じる場合）。
【０００７】
最後に、高親和性ＩＬ－１５Ｒαは、骨髄細胞、マクロファージ、Ｂ細胞、及び好中球上で構成的に発現され（Chenoweth et al．2012）、天然ＩＬ－１５により、再び、非共有結合ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα複合体、例えばＡＬＴ－８０３及びｈｅｔＩＬ－１５などにより活性化されうる（複合体の崩壊がインビボで生じる場合）。
【０００８】
要約すると、ＩＬ－１５はＩＬ－２と同様の免疫増強特性を有するが、それはＴｒｅｇ細胞の活性化のような免疫抑制活性を共有せず、クリニックにおいてＶＬＳを起こさないと考えられているの（Robinson and Schluns 2017）。一方で、ＩＬ－１５処置の欠点は、その短いインビボでの半減期及び他の細胞型によるトランスプレゼンテーションへのその依存である（Robinson and Schluns 2017）。このことが、人工ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの開発に導き、それらの一部は最近、臨床開発に入った。
【０００９】
高用量ＩＬ－２処置が腎細胞癌及び転移性黒色腫において承認されているが（患者により許容される場合、レジメンを繰り返す前に９日間の休息に続いて、最大１４用量について８時間毎に１５分間にわたる静脈内ボーラスにより６００，０００IU/kgで投与される）、ＩＬ－２は、より良好に許容される高い安全性プロファイルを伴う十分な免疫活性化を提供するより低用量のスケジュール（例、低用量での９０日間にわたる注入により、ＩＬ－２の中間パルスを用いてＮＫ細胞を増殖させ、増殖されたＮＫ細胞プールの活性化を提供する）を定義するために、依然として研究が継続されており、及び、通常は他の免疫療法との併用において与えられる多くの他の低用量の静脈内処置又は皮下処置が評価されているが、しかし、決定的ではない結果を伴う（Conlon et al．2019）。低用量皮下レジメン（１～３０００万IU/m
2
/日）が研究されてきた。なぜなら、それらは毒性を低下しうるが、有効性を損ない（Fyfe et al．1995）、しかし、Ｔｒｅｇを優先的に活性化するためである。従って、低用量ＩＬ－２が免疫抑制処置において使用される（Rosenzwajg et al．2019）。
【００１０】
したがって、人工ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγアゴニストの投与、投薬、及び投薬スケジュールは、それらの臨床的成功のための鍵となりうるが、それは、例えば、有効性、副作用、患者のコンプライアンス及び利便性（例、他の薬物との併用において）に関連する複数の要因により推進される。
（【００１１】以降は省略されています）

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