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公開番号2025131696
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-09-09
出願番号2025093006,2022533414
出願日2025-06-04,2020-12-04
発明の名称二重特異性抗BCMA×抗CD3抗体により多発性骨髄腫を治療する方法
出願人リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド,REGENERON PHARMACEUTICALS, INC.
代理人個人,個人
主分類A61K 39/395 20060101AFI20250902BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】BCMA+がんを治療する方法を提供する。
【解決手段】B細胞成熟抗原(BCMA)は、悪性形質細胞上に発現する。本発明は、BCMAおよびCD3の両方に結合し、BCMA発現腫瘍細胞の存在下でCD3複合体を介してT細胞を活性化する二重特異性抗体(bsAb)を使用して、多発性骨髄腫を治療する方法を提供する。ある特定の実施形態において、本発明の二重特異性抗原結合分子は、BCMAを発現する腫瘍の成長を阻害することができる。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
ＢＣＭＡ＋がんの治療を必要とする対象においてＢＣＭＡ＋がんを治療する方法であって、標的腫瘍細胞上のヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインと、を含む二重特異性抗体を前記対象に投与することを含み、前記二重特異性抗体が、少なくとも１週間に１ｍｇの用量で前記対象に投与される、方法。
続きを表示（約 1,300 文字）【請求項２】
前記ＢＣＭＡ＋がんが、多発性骨髄腫である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１の抗原結合ドメインが、
（ａ）配列番号６６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内に含まれる３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）、および
（ｂ）配列番号８２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内に含まれる３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）、を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記第１の抗原結合ドメインが、配列番号６８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号７２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記第１の抗原結合ドメインが、配列番号８４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号８８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
前記第１の抗原結合ドメインが、配列番号６６のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および配列番号８２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ、を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記第２の抗原結合ドメインが、
（ａ）配列番号９０または配列番号９８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内に含まれる３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）、および
（ｂ）配列番号８２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内に含まれる３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）、を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記第２の抗原結合ドメインが、
（ａ）配列番号９２または配列番号１００のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号９４または配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号９６または配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号８４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号８８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、を含む、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記第２の抗原結合ドメインが、
（ａ）配列番号９２、９４、９６のアミノ酸配列をそれぞれ含む、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３ドメイン、および配列番号８４、８６、８８のアミノ酸配列をそれぞれ含む、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３ドメイン、または
（ｂ）配列番号１００、１０２、１０４のアミノ酸配列をそれぞれ含む、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３ドメイン、および配列番号８４、８６、８８のアミノ酸配列をそれぞれ含む、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３ドメイン、を含む、請求項９に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
配列表の参照
本出願は、２０２０年１２月４日に作成され、８１，９５６バイトを含むファイル１０７０２ＷＯ０１－Ｓｅｑｕｅｎｃｅとしてコンピュータ可読形式で提出された配列表を参照することにより組み込む。
続きを表示（約 3,000 文字）【０００２】
本発明は、ＢＣＭＡおよびＣＤ３に結合する二重特異性抗原結合分子（例えば、二重特異性抗体）、ならびにそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＴＮＦＲＳＦ１７またはＣＤ２６９としても知られているＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）は、シグナルペプチドを欠き、システインに富む細胞外ドメインを含むＩＩＩ型膜貫通タンパク質である。ＢＣＭＡは、密接に関連するタンパク質とともに、発達の異なる段階でＢ細胞の生存を促進する。ＢＣＭＡは、Ｂ細胞系列細胞、特に胚中心の濾胞間領域、ならびに形質芽細胞および分化した形質細胞でのみ発現する。ＢＣＭＡは、形質細胞の分化中に選択的に誘導され、骨髄中の長寿命の形質細胞の最適な生存に必要である。多発性骨髄腫では、ＢＣＭＡは、悪性形質細胞上に高レベルで広く発現しており、ＢＣＭＡの発現は、正常細胞から活動性多発性骨髄腫への進行とともに増加する。ＢＣＭＡはまた、ワルデンストレームマクログロブリン血症、バーキットリンパ腫、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含む、他のＢ細胞悪性腫瘍でも発現する。非特許文献１。
【０００４】
ＣＤ３は、Ｔ細胞受容体複合体（ＴＣＲ）とともにＴ細胞上に発現されるホモ二量体またはヘテロ二量体抗原であり、Ｔ細胞活性化に必要とされる。機能的ＣＤ３は、４つの異なる鎖：イプシロン、ゼータ、デルタ、およびガンマのうちの２つの二量体会合から形成される。ＣＤ３の二量体配置は、ガンマ／イプシロン、デルタ／イプシロン、およびゼータ／ゼータを含む。ＣＤ３に対する抗体はＴ細胞上でＣＤ３をクラスター化し、それによってペプチド負荷ＭＨＣ分子によるＴＣＲの関与と同様の様式でＴ細胞活性化を引き起こすことが示されている。したがって、抗ＣＤ３抗体はＴ細胞の活性化を含む治療目的のために提案されている。さらに、ＣＤ３および標的抗原に結合することができる二重特異性抗体は、標的抗原を発現する組織および細胞に対するＴ細胞免疫応答を標的化することを含む治療的使用のために提案されている。
【０００５】
複数のクラスの治療に抵抗性のある多発性骨髄腫患者は、全生存率が低下している（三重および四重難治性：９．２か月、五重難治性：５．６か月）。非特許文献２。ＢＣＭＡおよびＣＤ３の両方に結合する二重特異性抗原結合分子を含む、ＢＣＭＡを標的化する抗原結合分子は、ＢＣＭＡを発現する細胞を特異的に標的化し、Ｔ細胞媒介的に死滅することが望まれる治療設定において有用であり得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
Ｔａｉｅｔａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，７（１１）：１１８７－１１９９，２０１５
ＧａｎｄｈｉＵ．ｅｔａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ３３：２２６６－２２７５，２０１３
【発明の概要】
【０００７】
一態様では、本発明は、（ａ）インビトロＦＡＣＳ結合アッセイによって測定されるよ
うに、約１００ｎＭ未満のＥＣ
５０
を有する、標的腫瘍細胞上のヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、（ｂ）インビトロＦＡＣＳ結合アッセイによって測定されるように、約１０
－６
Ｍ未満のＥＣ
５０
を有する、ヒトＣＤ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメイン（Ｄ２）と、を含む、単離された二重特異性抗原結合分子を提供する。
【０００８】
場合によっては、二重特異性抗原結合分子は、約１０
－９
Ｍ未満のＥＣ
５０
を有するインビトロでＴ細胞を活性化する。場合によっては、二重特異性抗原結合分子は、約１０
－９
Ｍ未満のＥＣ
５０
を有するＢＣＭＡを発現する腫瘍細胞株のインビトロＴ細胞死滅を媒介する。場合によっては、二重特異性抗原結合分子は、約１０
－８
Ｍ未満のＥＣ
５０
を有するＢＣＭＡを発現する原発性骨髄腫細胞のインビトロ自己Ｔ細胞死滅を媒介する。いくつかの実施形態において、二重特異性抗原結合分子は、配列番号１１５に記載のＢＣＭＡのアミノ酸残基１～４３と相互作用する。
【０００９】
場合によっては、標的腫瘍細胞は、形質細胞である。場合によっては、標的腫瘍細胞は、多発性骨髄腫を罹患している患者からのものであるか、またはＢＣＭＡを発現するＢ細胞を有することを部分的に特徴とする別のＢ細胞障害からのものである。場合によっては、二重特異性抗原結合分子は、約０．０４ｍｇ／ｋｇ～約４．０ｍｇ／ｋｇの用量で、ＢＣＭＡ発現腫瘍細胞の増殖を阻害する。場合によっては、用量は、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、または４ｍｇ／ｋｇである。場合によっては、用量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．３ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．７ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、用量は、投与を必要とする患者に、少なくとも７回の用量に対して少なくとも１週間に２回投与される。いくつかの実施形態において、用量は、投与を必要とする患者に、少なくとも１週間に１回投与される。いくつかの実施形態において、用量は、少なくとも２週間ごとに患者に投与される。いくつかの実施形態において、用量は、少なくとも４週間ごとに患者に投与される。場合によっては、二重特異性抗原結合分子は、骨髄腫細胞、リンパ腫細胞、および白血病細胞からなる群から選択されるＢＣＭＡ＋腫瘍細胞の増殖を阻害する。場合によっては、二重特異性抗原結合分子は、Ｈ９２９細胞、ＭＯＬＰ－８細胞、およびＯＰＭ細胞からなる群から選択されるＢＣＭＡ＋腫瘍細胞の増殖を阻害する。
【００１０】
場合によっては、二重特異性抗原結合分子は、カニクイザルＢＣＭＡと交差反応する。場合によっては、二重特異性抗原結合分子は、カニクイザルＢＣＭＡと交差反応しない。
（【００１１】以降は省略されています）

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