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公開番号2025143484
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-10-01
出願番号2025116995,2023107054
出願日2025-07-11,2007-09-26
発明の名称CD38発現腫瘍の併用処置法
出願人ジェンマブエー/エス
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 39/395 20060101AFI20250924BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】CD38に結合する抗体、コルチコステロイド、および非コルチコステロイド化学療法剤を含む併用療法を用いる、癌の処置のための新規の方法の提供。
【解決手段】i)CD38に結合する非アゴニスト抗体、ii)少なくとも1つのグルココルチコイド、および、iii)サリドマイドもしくはサリドマイド類似体またはプロテアソーム阻害剤を含む、少なくとも1つの非コルチコステロイド化学療法剤を組み合わせてなる、薬学的組成物。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
個体に対する
i)CD38に結合する非アゴニスト抗体、
ii)少なくとも1つのコルチコステロイド、および
iii)少なくとも1つの非コルチコステロイド化学療法剤
の投与を含む、
それを必要とする個体でCD38を発現する腫瘍細胞の成長および／または増殖を阻害するための方法。
続きを表示（約 1,000 文字）【請求項２】
個体に対する
i)CD38に結合する非アゴニスト抗体、
ii)任意で少なくとも1つのコルチコステロイド、および
iii)任意で少なくとも1つの非コルチコステロイド化学療法剤
の投与、
続いて自己末梢幹細胞移植または骨髄移植を含む、
それを必要とする個体でCD38を発現する腫瘍細胞が関与する癌を処置するための方法。
【請求項３】
少なくとも1つの非コルチコステロイド化学療法剤が細胞毒性薬剤および／または血管形成阻害剤を含む、請求項1または2記載の方法。
【請求項４】
少なくとも1つの非コルチコステロイド化学療法剤がアルキル化薬剤を含む、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
少なくとも1つの非コルチコステロイド化学療法剤が、メルファラン、メクロレタミン、チオエパ、クロラムブシル、カルムスチン(BSNU)、ロムスチン(CCNU)、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、ダカルバジン(DTIC)、プロカルバジン、マイトマイシンC、シスプラチン、およびカルボプラチンなどの、その他のプラチナ誘導体からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤を含む、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
少なくとも1つの非コルチコステロイド化学療法剤が、サリドマイド(Thalomid(登録商標))またはサリドマイド類似体、例えば、CC-5013(レナリドマイド、Revlimid(商標))もしくはCC4047(Actimid(商標))などの、グルタミン酸誘導体を含む、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
少なくとも1つの非コルチコステロイド化学療法剤が、ボルテゾミブ(Velcade(登録商標))などの、プロテアソーム阻害剤を含む、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
少なくとも1つの非コルチコステロイド化学療法剤が、ビンクリスチンなどの、ビンカアルカロイドを含む、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
少なくとも1つの非コルチコステロイド化学療法剤が、ドキソルビシンなどの、アントラサイクリンを含む、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
少なくとも1つのコルチコステロイドがグルココルチコイドを含む、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、CD38に結合する抗体、コルチコステロイド、および非コルチコステロイド化学療法剤を含む併用療法を用いた癌の処置に関する。
続きを表示（約 2,600 文字）【背景技術】
【０００２】
背景
多発性骨髄腫は、低い増殖指数および延長された寿命を持つ分泌性形質細胞の骨髄における潜在的蓄積を特徴とするB細胞悪性腫瘍である。本疾患は、最終的には骨および骨髄を攻撃し、骨格系の全体にわたる多発性の腫瘍および病変を結果的に生じさせる。
【０００３】
全ての癌のうちのおよそ1％、および全ての血液悪性腫瘍のうちの10％よりもわずかに多くを多発性骨髄腫(MM)に帰することができる。MMの発生率は高齢化人口で増加し、診断の時点での年齢中央値は約61歳である。
【０００４】
多発性骨髄腫のための現在利用可能な治療には、化学療法、幹細胞移植、Thalomid(登録商標)(サリドマイド)、Velcade(登録商標)(ボルテゾミブ)、Aredia(登録商標)(パミドロネート)、およびZometa(登録商標)(ゾレドロン酸)が含まれる。ビンクリスチン、BCNU、メルファラン、シクロホスファミド、アドリアマイシン、およびプレドニゾンまたはデキサメタゾンなどの化学療法剤の組み合わせを含む、現在の処置プロトコルは、わずか約5％の完全寛解率をもたらすに過ぎず、生存中央値は診断の時点からおよそ36～48か月である。高用量化学療法、それに続く自己骨髄または末梢血単核細胞移植を用いた最近の進歩により、完全寛解率および寛解持続期間が増加している。しかし、全体の生存はわずかに長くなっているだけであり、治癒の証拠は得られていない。最終的に、全てのMM患者は、インターフェロン-アルファ(IFN-α)単独かまたはステロイドと組み合わせた維持治療の下ですら、再発する。
【０００５】
患者が自己移植の候補またはありうる候補である場合、誘導療法はしばしば、アルキル化薬剤が採取(幹細胞回収)に干渉するという点で、非アルキル化化学療法を伴う。好ましいレジメンは、後の採取を可能にする、VADである(Wu KL, Clin Lymphoma Myeloma 2005;6:96(非特許文献1))。移植前の誘導セッティングで検討される、別の処置方法(modality)には、デキサメタゾンと組み合わせたサリドマイドが含まれる(Cavo M Blood 2005;106:35(非特許文献2))。
【０００６】
MMのための利用可能な化学療法の処置レジメンの有効性は、低い細胞増殖率および多薬剤耐性の発生によって限定される。90％よりも多くのMM患者について、本疾患は化学耐性になる。結果として、形質細胞上の表面抗原を標的する養子免疫治療を目指した代替の処置レジメンが模索されている。
【０００７】
CD38はそのような悪性形質細胞上に発現される抗原の例であり、かつ多発性骨髄腫、B細胞慢性リンパ球性白血病、B細胞急性リンパ球性白血病、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、原発性全身性アミロイドーシス、マントル細胞リンパ腫、前リンパ球性／骨髄球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、濾胞性リンパ腫、NK細胞白血病、および形質細胞白血病を含むが、これらに制限されない、種々の悪性血液疾患で発現される。CD38の発現は、前立腺の腺上皮、膵臓の島細胞、耳下腺を含む、腺の導管上皮、気管支上皮細胞、精巣および卵巣の細胞、ならびに直腸結腸腺癌の腫瘍上皮を含む、異なる起源の上皮／内皮細胞について記載されている。CD38発現が関与し得る疾患には、肺の気管支上皮癌腫、(乳房の管および小葉の上皮内層の悪性増殖から発生する)乳癌、b細胞から発生する、膵腫瘍(インスリノーマ)、腸の上皮から発生する腫瘍(例えば、腺癌および扁平上皮癌)が含まれるが、これらに制限されない。CNSでは、神経芽細胞がCD38を発現する。その他のそのような疾患には、前立腺の癌腫、精巣のセミノーマ、および卵巣癌が含まれる。
【０００８】
通常、CD38は、造血細胞によって、および固形組織で発現される。造血細胞に関しては、髄質胸腺細胞の大部分はCD38
+
であり、静止および循環しているTおよびB細胞はCD38
-
であり、かつ活性化細胞はCD38
+
である。CD38は、およそ80％の静止しているNK細胞および単球上、ならびにリンパ節胚中心のリンパ芽球、形質B細胞、および幾つかの濾胞内細胞上にも発現される。CD38は樹状細胞によって発現されることもできる。かなりの割合の正常な骨髄細胞、特に前駆体細胞がCD38を発現する。リンパ球様前駆体細胞に加えて、CD38は赤血球上および血小板上にも発現される。
【０００９】
固形組織については、CD38は、腸で上皮内細胞および固有層リンパ球によって、脳のプルキンエ細胞および神経原線維変化によって、前立腺の上皮細胞によって、膵臓のβ細胞によって、骨の破骨細胞によって、目の網膜細胞によって、ならびに平滑筋および横紋筋の筋鞘によって発現される。
【００１０】
CD38に帰せられる機能には、接着およびシグナル伝達事象における受容体仲介および(外)酵素活性の両方が含まれる。外酵素として、CD38は、サイクリックADP-リボース(cADPR)およびADPRの形成だけでなく、ニコチンアミドおよびニコチン酸-アデノシンジヌクレオチドリン酸(NAADP)の形成のための基質としてもNAD
+
を用いる。cADPRおよびNAADPは、Ca
2+
動員のためのセカンドメッセンジャーとして作用することが示されている。NAD+をcADPRに変換することによって、CD38は、細胞外NAD+濃度を調節し、それゆえにNAD誘導性細胞死(NCID)の調整による細胞生存を調節する。Ca
2+
を介するシグナル伝達に加えて、CD38シグナル伝達は、TおよびB細胞上の抗原-受容体複合体またはその他の種類の受容体複合体、例えば、MHC分子とのクロストークを介して生じ、かつこのように幾つかの細胞応答だけでなく、IgG1のスイッチングおよび分泌にも関与する。
（【００１１】以降は省略されています）

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