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公開番号2025063213
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-15
出願番号2025006768,2023013697
出願日2025-01-17,2014-12-22
発明の名称トランスサイレチン(TTR)アミロイドーシスに対する抗体療法及びそのためのヒト由来抗体
出願人ニューリミューンホールディングエイジー,Neurimmune Holding AG
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C07K 16/18 20060101AFI20250408BHJP(有機化学)
要約【課題】TTRアミロイドーシスに伴う疾患の有効かつ安全な治療のための治療戦略を提供する。
【解決手段】アミノ酸配列WEPFA(配列番号51)を有するTTRエピトープと結合し、対応するE42G変異体と結合しない、ヒト由来の抗トランスサイレチン(TTR)抗体またはその抗原結合フラグメント。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
アミノ酸配列ＷＥＰＦＡ（配列番号５１）を有するＴＴＲエピトープと結合し、対応するＥ４２Ｇ変異体と結合しない、ヒト由来の抗トランスサイレチン（ＴＴＲ）抗体またはその抗原結合フラグメント。
続きを表示（約 2,600 文字）【請求項２】
変異型ＴＴＲ種、ミスフォールドしたＴＴＲ種、ミスアッセンブルしたＴＴＲ種および／または凝集したＴＴＲ種または、このフラグメントに結合可能であり、
前記ヒト由来の抗トランスサイレチン（ＴＴＲ）抗体は、生理学的なＴＴＲ種を実質的に認識せず、
可変領域または結合ドメインにおいて、Ｖ
Ｈ
可変領域およびＶ
Ｌ
可変領域の６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を有し、
下記（Ａ）～（Ｒ）からなる群から選択される、請求項１に記載のヒト由来の抗トランスサイレチン（ＴＴＲ）抗体またはその抗原結合フラグメント。
（Ａ）下記を含むヒト由来の抗トランスサイレチン（ＴＴＲ）抗体またはその抗原結合フラグメント
アミノ酸配列ＮＹＡＭＨからなるＣＤＲ－Ｈ１；
アミノ酸配列ＩＩＳＹＤＧＮＮＫＹＹＡＤＳＶＲＧからなるＣＤＲ－Ｈ２；
アミノ酸配列ＧＳＧＲＡＡＲＨＷＦＤＰからなるＣＤＲ－Ｈ３;
アミノ酸配列ＴＧＴＳＳＤＶＧＧＹＮＹＶＳからなるＣＤＲ－Ｌ１;
アミノ酸配列ＤＶＦＮＲＰＳからなるＣＤＲ－Ｌ２；および
アミノ酸配列ＳＳＹＴＳＳＶＴＰＨＷＶからなるＣＤＲ－Ｌ３
（Ｂ）下記を含むヒト由来の抗トランスサイレチン（ＴＴＲ）抗体またはその抗原結合フラグメント
アミノ酸配列ＳＳＮＦＹＷＧからなるＣＤＲ－Ｈ１；
アミノ酸配列ＡＩＹＳＳＧＮＴＹＹＮＰＳＬＫＳからなるＣＤＲ－Ｈ２；
アミノ酸配列ＨＳＣＳＳＡＳＣＹＰＰＧＦＷＦＤＰからなるＣＤＲ－Ｈ３；
アミノ酸配列ＲＡＳＱＴＶＳＹＮＬＡからなるＣＤＲ－Ｌ１；
アミノ酸配列ＧＡＳＴＲＡＴからなるＣＤＲ－Ｌ２；および
アミノ酸配列ＱＱＹＮＮＷＰＰＷＴからなるＣＤＲ－Ｌ３
（Ｃ）下記を含むヒト由来の抗トランスサイレチン（ＴＴＲ）抗体またはその抗原結合フラグメント
アミノ酸配列ＳＧＶＹＹＷＳからなるＣＤＲ－Ｈ１；
アミノ酸配列ＹＩＳＮＴＧＮＴＹＹＮＰＳＬＫＳからなるＣＤＲ－Ｈ２；
アミノ酸配列ＥＹＣＳＧＧＮＣＹＳＲＦＹＹＹＭＤＶからなるＣＤＲ－Ｈ３；
アミノ酸配列ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＧＶＨからなるＣＤＲ－Ｌ１；
アミノ酸配列ＧＤＮＮＲＰＳからなるＣＤＲ－Ｌ２；および
アミノ酸配列ＱＳＹＤＴＴＬＳＧＳＲＶからなるＣＤＲ－Ｌ３
（Ｄ）下記を含むヒト由来の抗トランスサイレチン（ＴＴＲ）抗体またはその抗原結合フラグメント
アミノ酸配列ＡＹＹＷＮからなるＣＤＲ－Ｈ１；
アミノ酸配列ＥＶＳＨＧＧＳＳＮＹＳＰＳＬＲＧからなるＣＤＲ－Ｈ２；
アミノ酸配列ＧＳＰＶＶＬＰＧＡＲＦＤＰからなるＣＤＲ－Ｈ３；
アミノ酸配列ＳＹＮＬＶＳからなるＣＤＲ－Ｌ１；
アミノ酸配列ＥＶＮＫＲＰＳからなるＣＤＲ－Ｌ２；および
アミノ酸配列ＣＳＹＡＧＳＴＫＶからなるＣＤＲ－Ｌ３
（Ｅ）下記を含むヒト由来の抗トランスサイレチン（ＴＴＲ）抗体またはその抗原結合フラグメント
アミノ酸配列ＳＧＧＹＹＷＳからなるＣＤＲ－Ｈ１；
アミノ酸配列ＦＩＹＹＴＧＮＴＹＹＮＰＳＬＫＳからなるＣＤＲ－Ｈ２；
アミノ酸配列ＤＣＳＧＧＳＣＰＥＳＹＦＤＳからなるＣＤＲ－Ｈ３；
アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＲＳＦＬＡからなるＣＤＲ－Ｌ１；
アミノ酸配列ＤＡＳＫＲＡＴからなるＣＤＲ－Ｌ２；および
アミノ酸配列ＱＲＴＮＷＰＰＨＬＴからなるＣＤＲ－Ｌ３
（Ｆ）下記を含むヒト由来の抗トランスサイレチン（ＴＴＲ）抗体またはその抗原結合フラグメント
アミノ酸配列ＳＹＧＭＨからなるＣＤＲ－Ｈ１；
アミノ酸配列ＶＩＷＦＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧからなるＣＤＲ－Ｈ２；
アミノ酸配列ＤＧＩＡＡＴＹＡＤＹからなるＣＤＲ－Ｈ３；
アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＲＳＹＬＡからなるＣＤＲ－Ｌ１；
アミノ酸配列ＧＡＳＮＲＡＴからなるＣＤＲ－Ｌ２；および
アミノ酸配列ＱＱＲＳＮＷＰＩＴからなるＣＤＲ－Ｌ３
【請求項３】
前記ヒト由来の抗トランスサイレチン（ＴＴＲ）抗体またはその抗原結合フラグメントはヒト又はヒト由来抗体である、請求項１に記載のヒト由来の抗トランスサイレチン（ＴＴＲ）抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項４】
前記ヒト由来の抗トランスサイレチン（ＴＴＲ）抗体またはその抗原結合フラグメントは、キメラまたは齧歯類化された抗体またはその抗原結合フラグメントであり、
前記ヒト由来の抗トランスサイレチン（ＴＴＲ）抗体またはその抗原結合フラグメントは、キメラなマウス－ヒト抗体、マウス化抗体、キメラなラット－ヒト抗体および、ラット化抗体からなる群から選択される、請求項１に記載のヒト由来の抗トランスサイレチン（ＴＴＲ）抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項５】
前記ヒト由来の抗トランスサイレチン（ＴＴＲ）抗体またはその抗原結合フラグメントは、キメラなマウス－ヒトＮＩ－３０１．ｍｕｒ３５Ｇ１１クローンである、請求項１に記載のヒト由来の抗トランスサイレチン（ＴＴＲ）抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項６】
前記抗原結合フラグメントは、単鎖Ｆｖフラグメント（ｓｃＦｖ）、Ｆ（ａｂ’）フラグメント、Ｆ（ａｂ）フラグメント又は、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントである、請求項１～５のいずれか一項に記載のヒト由来の抗トランスサイレチン（ＴＴＲ）抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項７】
請求項１～６のいずれか一項に記載されたヒト由来の抗トランスサイレチン（ＴＴＲ）抗体またはその抗原結合フラグメントをコードするポリヌクレオチド。
【請求項８】
前記ポリヌクレオチドはｃＤＮＡである、請求項７に記載のポリヌクレオチド。
【請求項９】
請求項７または８に記載されたポリヌクレオチドを含むベクター。
【請求項１０】
請求項７または８に記載されたポリヌクレオチドまたは請求項９に記載されたベクターを含む宿主細胞。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は一般には、抗体に基づくトランスサイレチン（ＴＴＲ）アミロイドーシスの治療に関連する。具体的には、本発明は、ヒトトランスサイレチン（ＴＴＲ）およびその抗原に特異的に結合する新規な分子に関連し、特に、ＴＴＲのミスフォールドした形態、ミスアッセンブルした形態または凝集した形態あるいはそのフラグメントを認識し、かつ、そのような病原性ＴＴＲアイソタイプによって誘導される疾患および状態の処置において有用であるヒト由来の組換え抗体、同様にまた、そのフラグメント、誘導体および変異体に関連する。
続きを表示（約 2,800 文字）【０００２】
加えて、本発明は、ＴＴＲアミロイドーシスに伴う疾患（例えば、家族性アミロイドポリニューロパチー（ＦＡＰ）、家族性アミロイド心筋症（ＦＡＣ）、老年性全身性アミロイドーシス（ＳＳＡ）、全身性家族性アミロイドーシス、軟膜／中枢神経系（ＣＮＳ）アミロイドーシス（アルツハイマー病を含む）、ＴＴＲ関連眼アミロイドーシス、ＴＴＲ関連腎アミロイドーシス、ＴＴＲ関連高チロキシン血症、ＴＴＲ関連靱帯アミロイドーシス（手根管症候群、肩腱板断裂および腰部脊柱管狭窄を含む）、および子癇前症など）を特定するための診断ツールとして、同様に、ＴＴＲアミロイドーシスに伴う疾患（例えば、前記疾患など）に関連づけられる障害を処置するための受動的ワクチン接種戦略としてそれらの両方で有益であるそのような結合性分子、抗体およびそれらの模倣体を含む医薬組成物および診断組成物に関連する。
【０００３】
さらには、本発明は、病原性ＴＴＲアイソタイプ（例えば、アミロイド沈着物に存在するミスフォールドしたＴＴＲおよび／または凝集したＴＴＲなど）によって誘導される疾患または状態を診断する方法であって、病原性ＴＴＲアイソタイプのレベルが、抗ＴＴＲ抗体投与後の対象から得られる体液のサンプルにおいてアッセイされ、ただし、投与前に採取されたコントロールサンプルと比較されたとき、病原性ＴＴＲアイソタイプの存在またはそのレベルにおける変化（例えば、ＴＴＲと抗ＴＴＲ抗体との免疫複合体の存在によって求められるようなもの）により、当該疾患および／または状態が示される方法に関連する。
【背景技術】
【０００４】
トランスサイレチン（ＴＴＲ）は、以前にはプレアルブミンと呼ばれていたものであり、体内におけるチロキシンおよびレチノールの輸送に関与する１２７アミノ酸の可溶性タンパク質（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿０００３６２．１）である。ＴＴＲは、肝臓によって血液内に、また、脈絡叢によって脳脊髄液内に分泌され、膵臓アルファ細胞または網膜上皮のような特定の組織においてもまた発現される。ＴＴＲ合成は胎児期から始まり、全生涯にわたって継続する。ＴＴＲが高濃度で血漿中（３．６μＭ～７．２μＭ）およびＣＳＦ中（０．０４μＭ～０．４μＭ）に存在しており、典型的には、生理学的状態のもとでは約５５ｋＤａの可溶性のホモ四量体を形成している。
【０００５】
十分に解明されておらず、また、酸性ｐＨ、酸化ストレスおよび局所的因子を含むかもしれない特定の状態のもとで、ＴＴＲタンパク質は代わりの三次元立体配座を取り、毒性となる。
【０００６】
ミスフォールドしたＴＴＲタンパク質の毒性が、中年期の成人を襲う家族性アミロイドポリニューロパチー（ＦＡＰ）と呼ばれる希な常染色体優性の神経変性障害を調べることによって発見されている（Ｐｌａｎｔｅ－Ｂｏｒｄｅｎｅｕｖｅ他、ＬａｎｃｅｔＮｅｕｒｏｌ．、１０（２０１１）、１０８６～１０９７）。ＦＡＰは、診断後１０年間のうちに死に至る進行性の感覚障害、運動障害および自律神経障害によって特徴づけられる。神経病変部には、ＴＴＲタンパク質から構成される無定型凝集物およびアミロイド原線維の沈着が伴う。Ｖａｌ３０Ｍｅｔ置換が、とりわけこの疾患が風土病的である地域（例えば、北部ポルトガルなど）ではＦＡＰを引き起こす最も高頻度の変異であり、しかし、１００を超える異なる変異が既にＴＴＲ遺伝子において特定されている（下記の表ＩＶを参照のこと）。働いている病態生理学的機構は、これらの変異がＴＴＲ四量体の構造的安定性を変化させ、これにより、ＴＴＲのミスフォールディングを促進させ、毒性ＴＴＲ種の形成をもたらすという点で、病原性変異のすべてについて同一である（Ｓａｒａｉｖａ他、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９（２０１２）、２３０４～２３１１）。
【０００７】
ＴＴＲ毒性がまた、Ｖａｌ１２２Ｉｌｅ変異の結果として認められており、この変異がアフリカ系アメリカ人の住民および西アフリカの住民において高頻度で見出されている（３％～５％）。この変異には、家族性アミロイド心筋症（ＦＡＣ）、すなわち、心筋における多量のＴＴＲ蓄積により、心臓衰弱、そして、最終的には心不全が引き起こされる状態が伴う（Ｒｕｂｅｒｇ他、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１２６（２０１２）、１２８６～１３００）。
【０００８】
ＴＴＲタンパク質配列における変異がＴＴＲ毒性のための絶対的な要件ではなく、野生型ＴＴＲタンパク質もまた、ミスフォールディングおよび毒性凝集物の形成を生じさせやすい。例えば、老年性全身性アミロイドーシス（ＳＳＡ）が、心臓衰弱と、心筋における野生型ＴＴＲの凝集物の蓄積とによって特徴づけられる（Ｉｋｅｄａ、Ａｍｙｌｏｉｄ、１８Ｓｕｐｐｌ１（２０１１）、１５５～１５６；Ｄｕｎｇｕ他、Ｈｅａｒｔ、９８（２０１２）、１５４６～１５５４）。野生型ＴＴＲの沈着物がまた、手根管症候群、肩腱板断裂および腰部脊柱管狭窄を含めて、靱帯および腱の炎症の多数の事例で認められる（Ｓｕｅｙｏｓｈｉ他、Ｈｕｍ．Ｐａｔｈｏｌ．、４２（２０１１）、１２５９～１２６４；Ｇｉｏｅｖａ他、Ａｍｙｌｏｉｄ、２０（２０１３）、１～６）。さらには、ＴＴＲアミロイドーシスが最近では、子癇前症に悩む母親の胎盤において報告されている（Ｋａｌｋｕｎｔｅ他、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、１８３（２０１３）、１４２５～１４３６）。
【０００９】
ＴＴＲアミロイドーシスを伴う疾患のための様々な処置は限定的であり、大部分が侵襲的であり、これらの場合、主として処置は、症状に起因して行われるものである。ＦＡＰの場合、様々な処置が、神経障害性疼痛を管理するための鎮痛剤、変異したＴＴＲタンパク質の主たる根源を除くための肝移植、および、タファミジスによる処置に頼っている。タファミジスは、ＴＴＲ四量体に結合し、その立体配座を安定化する小分子である。タファミジスは、ＴＴＲ四量体の解離、すなわち、毒性ＴＴＲ種の形成を引き起こすミスフォールディング経路における律速段階を妨げるように作用する。タファミジスが欧州ではＦＡＰの処置のために承認されたが、合衆国では承認されておらず、また、その治療効力は、事例の最も良い場合でも、疾患の進行を遅くすることに限定されている。現在、ミスフォールドしたＴＴＲタンパク質を標的とする利用可能な処置はない。
【００１０】
上記を考慮すると、新規な治療戦略が、ＴＴＲアミロイドーシスに伴う疾患の有効かつ安全な治療のために求められている。
（【００１１】以降は省略されています）

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