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公開番号2025078002
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-05-19
出願番号2024164983
出願日2024-09-24
発明の名称線維化を伴う肝疾患を予防又は治療するための医薬組成物
出願人澁谷工業株式会社,国立大学法人山口大学
代理人個人
主分類A61K 31/7105 20060101AFI20250512BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】本発明はマイクロRNAを有効成分として含む、線維化を伴う肝疾患を予防又は治療するための薬剤の提供を課題とする。
【解決手段】miR 1237-5p、miR 204-3p、miR 7977、miR 6089及びmiR 5787から選択される少なくとも1種のマイクロRNAを有効成分として含む、線維化を伴う肝疾患を予防又は治療するための医薬組成物を作製する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ｍｉＲ１２３７－５ｐ、ｍｉＲ２０４－３ｐ、ｍｉＲ７９７７、ｍｉＲ６０８９及びｍｉＲ５７８７から選択される少なくとも１種のマイクロＲＮＡ若しくはそれらの前駆体を有効成分として含む、線維化を伴う肝疾患を予防又は治療するための医薬組成物。
続きを表示（約 1,300 文字）【請求項２】
前記マイクロＲＮＡ若しくはそれらの前駆体を保持する媒体を含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記マイクロＲＮＡ若しくはそれらの前駆体を保持する媒体が、エクソソーム、マイクロベシクル、リポソーム(脂質二重膜)又はアポトーシス小胞のいずれかの細胞外小胞である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記細胞外小胞が、間葉系幹細胞由来の細胞外小胞である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記細胞外小胞が、外来のｍｉＲ１２３７－５ｐ、ｍｉＲ２０４－３ｐ、ｍｉＲ７９７７、ｍｉＲ６０８９及びｍｉＲ５７８７から選択される少なくとも１種のマイクロＲＮＡ若しくはそれらの前駆体をコードするポリヌクレオチドを細胞に導入し、前記マイクロＲＮＡ若しくはそれらの前駆体を発現させた前記細胞由来の細胞外小胞である、請求項３又は４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
間葉系幹細胞と併用して対象に投与される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
外来のｍｉＲ１２３７－５ｐ、ｍｉＲ２０４－３ｐ、ｍｉＲ７９７７、ｍｉＲ６０８９及びｍｉＲ５７８７から選択される少なくとも１種のマイクロＲＮＡ若しくはそれらの前駆体をコードするポリヌクレオチドを細胞に導入し、前記マイクロＲＮＡ若しくはそれらの前駆体を発現させた細胞由来の細胞外小胞であって、ｍｉＲ１２３７－５ｐ、ｍｉＲ２０４－３ｐ、ｍｉＲ７９７７、ｍｉＲ６０８９及びｍｉＲ５７８７から選択される少なくとも１種のマイクロＲＮＡ若しくはそれらの前駆体を含む、細胞外小胞。
【請求項８】
前記細胞外小胞が、間葉系幹細胞由来の細胞外小胞である、請求項７に記載の細胞外小胞。
【請求項９】
外来のｍｉＲ１２３７－５ｐ、ｍｉＲ２０４－３ｐ、ｍｉＲ７９７７、ｍｉＲ６０８９及びｍｉＲ５７８７から選択される少なくとも１種のマイクロＲＮＡ若しくはそれらの前駆体をコードするポリヌクレオチドを導入し、前記マイクロＲＮＡ若しくはそれらの前駆体を発現させた細胞を培養して得られた培養物。
【請求項１０】
外来のｍｉＲ１２３７－５ｐ、ｍｉＲ２０４－３ｐ、ｍｉＲ７９７７、ｍｉＲ６０８９及びｍｉＲ５７８７から選択される少なくとも１種のマイクロＲＮＡ若しくはそれらの前駆体をコードするポリヌクレオチドを間葉系幹細胞に導入する工程Ａ；
工程Ａで得られた間葉系幹細胞を培養して培養物を得る工程Ｂ；
前記培養物から細胞外小胞を回収する工程Ｃ；
の工程Ａ～Ｃを備えた、外来のｍｉＲ１２３７－５ｐ、ｍｉＲ２０４－３ｐ、ｍｉＲ７９７７、ｍｉＲ６０８９及びｍｉＲ５７８７から選択される少なくとも１種のマイクロＲＮＡ若しくはそれらの前駆体を含有する、肝線維化抑制のための細胞外小胞の作製方法。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、線維化を伴う肝疾患を予防又は治療するための医薬組成物や、細胞外小胞や、培養物や、肝線維化抑制のための細胞外小胞の作製方法に関する。
続きを表示（約 3,300 文字）【背景技術】
【０００２】
肝臓の線維化（肝線維化）は主に肝炎ウイルスやアルコールによる炎症に伴って起こり、特に炎症が慢性化した際に生じやすい。肝線維化に伴う慢性肝炎あるいは肝硬変からは肝細胞癌が発症しやすいことが知られている。これまでウイルス性の肝硬変又は肝癌は、有望な抗ウイルス薬が開発されているが根治するものではない。
【０００３】
近年、生活習慣の変化に伴い、アルコール多飲や過食、運動不足による慢性的な代謝異常から生じる肝障害、肝炎又は肝硬変などの前癌病変及び肝癌が増加している。代謝異常に起因する肝硬変又は肝癌は、肥満、糖尿病などの生活習慣病に関係することから社会的な問題となっている。しかしながら、治療方法としては未だに食事・運動療法等の対症療法のみが現状である。
【０００４】
本発明者らはこれまでに肝臓の線維化抑制剤の研究を進め、ダントロレン又はその薬学上許容される塩を有効成分とする肝臓の線維化抑制剤（特許文献１参照）を開示した。
【０００５】
近年、マイクロＲＮＡを測定することにより、癌の診断を行う手法が開発されている。マイクロＲＮＡ（以下、「ｍｉＲＮＡ若しくはｍｉＲ」ともいう）とは、細胞内に存在する長さ１８から２５塩基前後のＲＮＡであり、他の遺伝子の発現を調節する機能を有すると考えられているノンコーディングＲＮＡの一種である。これまでに、マイクロＲＮＡ分子からなる大腸癌診断用マーカー（特許文献２参照）が開示されている。また、様々な疾患の治療を目的として、所定のマイクロＲＮＡを含むエクソソームが開示されている（特許文献３参照）。さらに、マイクロＲＮＡと肝線維化に関して、たとえばｍｉＲ６８４８－５ｐ、ｍｉＲ６８４８－３ｐが肝線維化に関与していることが開示されている（特許文献４参照）。しかしながらマイクロＲＮＡと肝臓における線維化との関係は十分に研究が進んでおらず、実用化に至っていないのが現状であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
特開２０２０－００７２３７号公報
国際公開第２０２１／０３３６０５号パンフレット
特表２０２２－５３８００４号
国際公開第２０２２／２７００７１号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明はマイクロＲＮＡ若しくはその前駆体を有効成分として含み、線維化を伴う肝疾患を予防又は治療するための医薬組成物の提供を課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、間葉系幹細胞を用いた肝臓再生療法、特に肝硬変再生療法について研究を進めている。肝硬変に至った肝臓の再生に最適化された間葉系幹細胞の作製方法を探求しているなかで、所定のマイクロＲＮＡが肝臓線維化を抑制することに深く関係していることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
〔１〕ｍｉＲ１２３７－５ｐ、ｍｉＲ２０４－３ｐ、ｍｉＲ７９７７、ｍｉＲ６０８９及びｍｉＲ５７８７から選択される少なくとも１種のマイクロＲＮＡ若しくはそれらの前駆体を有効成分として含む、線維化を伴う肝疾患を予防又は治療するための医薬組成物。
〔２〕マイクロＲＮＡ若しくはそれらの前駆体を保持する媒体を含むことを特徴とする、上記〔１〕に記載の医薬組成物。
〔３〕マイクロＲＮＡ若しくはそれらの前駆体を保持する媒体が、エクソソーム、マイクロベシクル、リポソーム(脂質二重膜)又はアポトーシス小胞のいずれかの細胞外小胞である、上記〔２〕に記載の医薬組成物。
〔４〕細胞外小胞が、間葉系幹細胞由来の細胞外小胞である、上記〔３〕に記載の医薬組成物。
〔５〕細胞外小胞が、外来のｍｉＲ１２３７－５ｐ、ｍｉＲ２０４－３ｐ、ｍｉＲ７９７７、ｍｉＲ６０８９及びｍｉＲ５７８７から選択される少なくとも１種のマイクロＲＮＡ若しくはそれらの前駆体をコードするポリヌクレオチドを細胞に導入し、前記マイクロＲＮＡ若しくはそれらの前駆体を発現させた前記細胞由来の細胞外小胞である、上記〔３〕又は〔４〕に記載の医薬組成物。
〔６〕間葉系幹細胞と併用して対象に投与される、上記〔１〕又は〔２〕に記載の医薬組成物。
〔７〕外来のｍｉＲ１２３７－５ｐ、ｍｉＲ２０４－３ｐ、ｍｉＲ７９７７、ｍｉＲ６０８９及びｍｉＲ５７８７から選択される少なくとも１種のマイクロＲＮＡ若しくはそれらの前駆体をコードするポリヌクレオチドを細胞に導入し、前記マイクロＲＮＡ若しくはそれらの前駆体を発現させた細胞由来の細胞外小胞であって、ｍｉＲ１２３７－５ｐ、ｍｉＲ２０４－３ｐ、ｍｉＲ７９７７、ｍｉＲ６０８９及びｍｉＲ５７８７から選択される少なくとも１種のマイクロＲＮＡ若しくはそれらの前駆体を含む、細胞外小胞。
〔８〕細胞外小胞が、間葉系幹細胞由来の細胞外小胞である、上記〔７〕に記載の細胞外小胞。
〔９〕外来のｍｉＲ１２３７－５ｐ、ｍｉＲ２０４－３ｐ、ｍｉＲ７９７７、ｍｉＲ６０８９及びｍｉＲ５７８７から選択される少なくとも１種のマイクロＲＮＡ若しくはそれらの前駆体をコードするポリヌクレオチドを導入し、前記少なくとも１種のマイクロＲＮＡ若しくはそれらの前駆体を発現させた細胞を培養して得られた培養物。
〔１０〕外来のｍｉＲ１２３７－５ｐ、ｍｉＲ２０４－３ｐ、ｍｉＲ７９７７、ｍｉＲ６０８９及びｍｉＲ５７８７から選択される少なくとも１種のマイクロＲＮＡ若しくはそれらの前駆体をコードするポリヌクレオチドを間葉系幹細胞に導入する工程Ａ；
工程Ａで得られた間葉系幹細胞を培養して培養物を得る工程Ｂ；
前記培養物から細胞外小胞を回収する工程Ｃ；
の工程Ａ～Ｃを備えた、外来のｍｉＲ１２３７－５ｐ、ｍｉＲ２０４－３ｐ、ｍｉＲ７９７７、ｍｉＲ６０８９及びｍｉＲ５７８７から選択される少なくとも１種のマイクロＲＮＡ若しくはそれらの前駆体を含有する、肝線維化抑制のための細胞外小胞の作製方法。
【００１０】
また、本発明の別の態様としては、（Ｉ）ｍｉＲ１２３７－５ｐ、ｍｉＲ２０４－３ｐ、ｍｉＲ７９７７、ｍｉＲ６０８９及びｍｉＲ５７８７から選択される少なくとも１種のマイクロＲＮＡ若しくはそれらの前駆体の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、線維化を伴う肝疾患の予防又は治療方法や、（II）線維化を伴う肝疾患の予防又は治療用医薬組成物の製造のための、ｍｉＲ１２３７－５ｐ、ｍｉＲ２０４－３ｐ、ｍｉＲ７９７７、ｍｉＲ６０８９及びｍｉＲ５７８７から選択される少なくとも１種のマイクロＲＮＡ若しくはそれらの前駆体、並びにそれらをコードするポリヌクレオチドの使用や、（III）線維化を伴う肝疾患の予防又は治療に用いるための、ｍｉＲ１２３７－５ｐ、ｍｉＲ２０４－３ｐ、ｍｉＲ７９７７、ｍｉＲ６０８９及びｍｉＲ５７８７から選択される少なくとも１種のマイクロＲＮＡ若しくはそれらの前駆体、並びにそれらをコードするポリヌクレオチドを挙げることができる。ここで、「有効量」は、対象において予防又は治療効果を期待するために投与に要求される量を意味する。したがって、投与対象の疾患の重症度、投与される剤形、年齢、体重、性別、投与時間、投与経路及び治療期間等によって調整できる。
【発明の効果】
（【００１１】以降は省略されています）

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