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公開番号2025107358
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-17
出願番号2025076879,2022559575
出願日2025-05-02,2021-04-08
発明の名称細胞
出願人オートラスリミテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C12N 5/10 20060101AFI20250710BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】細胞の提供。
【解決手段】標的免疫細胞の抗原認識受容体に特異的に結合する細胞表面受容体または受容体複合体を発現するエフェクター免疫細胞であって;前述のエフェクター免疫細胞と前述の標的免疫細胞との間にシナプスが形成されたときに、前述のエフェクター免疫細胞が前述の標的免疫細胞を死滅させる能力が、前述の標的免疫細胞が前述のエフェクター免疫細胞を死滅させる能力よりも高いように、エフェクター免疫細胞が操作されている、エフェクター免疫細胞を提供する。癌を処置し、同種移植片拒絶およびGVHDを予防する方法におけるかかる細胞の使用も提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、標的免疫細胞の抗原認識受容体に特異的に結合するエフェクター免疫細胞、特に、標的細胞によるかかるエフェクター免疫細胞の死滅を制御するためのアプローチに関する。
続きを表示（約 2,400 文字）【背景技術】
【０００２】
発明の背景
拒絶の予防
固形臓器移植または造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）において、レシピエントとドナーとの間でＨＬＡが適合しないと、臓器拒絶または移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）がそれぞれ起こり得る。免疫抑制薬は、これらのアウトカムを緩和することができるが、免疫細胞に対して阻害作用が広範に及ぶので、日和見感染のリスクを増大させる。
【０００３】
Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を介してＨＬＡの不適合を認識する同種反応性Ｔ細胞は、拒絶およびＧＶＨＤの主なメディエーターである。ＣＤ８＋Ｔ細胞の特異性は、ＭＨＣクラスＩ分子上に提示された短い抗原ペプチドを認識するＴＣＲのクロノタイプによって決定づけられる。ＭＨＣクラスＩ分子は、膜内在性の高多型性α鎖および非膜結合非多型性β２ミクログロブリン（β
２
ｍ）から構成される非共有結合性ヘテロ二量体である。
【０００４】
Ｍａｒｇａｌｉｔｅｔａｌ（（２００２）ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１５：１３７９－１３８７）は、ＴＣＲリガンドをＴ細胞活性化受容体に変換するためのアプローチを記載している。この論文には、膜貫通ドメインおよびＣ末端に付着したＣＤ３ζ由来エンドドメインおよびリンカーを介してＮ末端に付着した抗原ペプチドを含むβ２ミクログロブリンポリペプチドを発現するＴ細胞が記載されている。かかる細胞は、高レベルの表面ペプチド－クラスＩ複合体を発現し、抗体および標的Ｔ細胞に対してペプチドに特異的な様式で応答することが見出された。Ｔ細胞におけるかかるペプチド－リンカー－β２ｍ－ＴＭ－ＣＤ３ζポリペプチドの発現により、特定の抗原ペプチドを認識する病原性ＣＤ８＝Ｔ細胞を特異的に標的にすることが可能である。
【０００５】
ＣＡＲ－Ｔ細胞
伝統的には、抗原特異的Ｔ細胞は、生得的に標的抗原に特異的な末梢血Ｔ細胞の選択的拡大によって生成されている。しかし、ほとんどの癌抗原に特異的な多数のＴ細胞を選択して拡大することは困難であり、かつほぼ不可能である。キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）のトランスジェニック発現が末梢血Ｔ細胞集団のｅｘｖｉｖｏウイルスベクター形質導入によって任意の表面抗原に特異的な多数のＴ細胞を生成可能であるので、組み込みベクターを用いた遺伝子治療は、この問題の解決策となる。
【０００６】
キメラ抗原受容体は、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）の特異性をＴ細胞のエフェクター機能とつなぎ合わせたタンパク質である。その通常の形態は、抗原認識アミノ末端、スペーサー、Ｔ細胞の生存シグナルおよび活性化シグナルを伝達する化合物エンドドメインと全てが接続された膜貫通ドメインを有するタイプＩ膜貫通ドメインタンパク質の形態である。
【０００７】
これらの分子の最も一般的な形態は、標的抗原を認識するモノクローナル抗体由来の単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）の、スペーサーおよび膜貫通ドメインを介してシグナル伝達エンドドメインと融合した融合物である。かかる分子により、その標的のｓｃＦｖによる認識に応答してＴ細胞を活性化させる。Ｔ細胞がかかるＣＡＲを発現するとき、Ｔ細胞は、標的抗原を発現する標的細胞を認識して死滅させる。腫瘍関連抗原に対していくつかのＣＡＲが開発されており、かかるＣＡＲ発現Ｔ細胞を用いた養子移入アプローチは、種々の癌処置について現在臨床試験中である。
【０００８】
注入後、ＣＡＲＴ細胞は、レシピエント内に移植され、標的保有細胞に遭遇した後に増殖する。次いで、ＣＡＲＴ細胞は存続し、その集団は経時的にゆっくりと縮小する。ＣＡＲＴ細胞の存続を、臨床試験において血液試料中の導入遺伝子についてのリアルタイムＰＣＲまたは血液試料中のＣＡＲについてのフローサイトメトリーによって決定することができ、臨床研究者らは、存続と応答の持続との間に相関があることを見出した。この相関は、Ｂ急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）のＣＤ１９ＣＡＲ治療において特に顕著である。この状況において、白血病の再発前にＣＡＲＴ細胞の生着不全が起こることが多い。
【０００９】
ＣＡＲＴ細胞は、ＣＡＲＴ細胞の拒絶を誘発することができる細胞性免疫応答を活性化させることができる。これは、受容体および他の操作構成要素を作製するために使用される自己タンパク質の間の結合部から形成された非自己タンパク質または非自己配列のいずれかによる細胞中の操作された構成要素の免疫原性に起因する。
【００１０】
ＣＡＲは、典型的にはターゲティングドメイン、スペーサードメイン、膜貫通ドメイン、およびシグナル伝達ドメインから構成される人工タンパク質である。ターゲティングドメインは、典型的には、マウスであり得るｓｃＦｖに由来する。このｓｃＦｖがヒトｓｃＦｖまたはヒト化ｓｃＦｖであることができ、他の構成要素が個別に自己タンパク質に由来する一方で、これらの間の結合部は、以前として免疫原性を示し得る。例えば、ｓｃＦｖ内で、重鎖とリンカーとの間およびリンカーと軽鎖との間に結合部が存在する。次いで、ｓｃＦｖとスペーサードメインとの間に結合部が存在する。膜貫通ドメインがスペーサーと連続していない場合、その部分にさらなる結合部が存在する。同様に、膜貫通ドメインがエンドドメインのアミノ末端部分と連続していない場合、その部分にさらなる結合部が存在する。最後に、ほとんどのエンドドメインは、少なくとも２つの構成要素を有し、時折、続いて、各構成要素の間にさらなる結合部が存在する。
（【００１１】以降は省略されています）

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