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公開番号2025111828
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-30
出願番号2025080159,2021567672
出願日2025-05-13,2020-12-25
発明の名称シロリムスまたはその塩を含有する水性懸濁組成物
出願人参天製薬株式会社
代理人弁理士法人津国
主分類A61K 31/436 20060101AFI20250723BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】本発明の目的は、難水溶性であるシロリムスを含有する、眼科用、特に侵襲性の低い点眼剤などの局所投与に用いられる水性懸濁組成物を提供することにある。
【解決手段】本発明は、シロリムスまたはその塩および界面活性化剤を含有する水性懸濁組成物であって、該水性懸濁組成物のpHが4～6である、眼科用の水性懸濁組成物である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
シロリムスまたはその塩および界面活性化剤を含有する水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の凝集および分解を抑制する方法であって、
該水性懸濁組成物のｐＨを４～６に調整すること、
該水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の平均粒子径を４５μｍ以下とすること、および
該水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩に対する界面活性化剤の含有比率をシロリムスまたはその塩の含有量１重量部に対して０．０１重量部超とすることを特徴とする、方法。
続きを表示（約 680 文字）【請求項２】
該水性懸濁組成物のｐＨを４～５．５に調整することを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
該水性懸濁組成物のｐＨを４．５～５．５に調整することを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項４】
該水性懸濁組成物のｐＨを４．７～５．３に調整することを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項５】
該水性懸濁組成物のｐＨを５に調整することを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項６】
該水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の平均粒子径を１５μｍ以下とすることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
該水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の平均粒子径を１０μｍ以下とすることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
該水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の平均粒子径を２．５μｍ以下とすることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
該水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩に対する界面活性化剤の含有比率をシロリムスまたはその塩の含有量１重量部に対して０．１～１０重量部とすることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
該水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩に対する界面活性化剤の含有比率をシロリムスまたはその塩の含有量１重量部に対して０．５～２重量部とすることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、シロリムスまたはその塩（以下、これらを総称して単に「シロリムス」ともいう）を含有する水性懸濁組成物に関する。また、シロリムスまたはその塩を含有する水性懸濁組成物中のシロリムスの分解および／または凝集を抑制する方法に関する。
続きを表示（約 4,100 文字）【背景技術】
【０００２】
シロリムス（ラパマイシンとも呼ばれる）は、放線菌の代謝産物から見出されたマクロライド化合物であり、免疫抑制作用を有していることから、臓器移植時の拒絶反応予防、またはリンパ脈管筋腫症の治療のための経口剤が医薬として承認されている。またシロリムスは、自己免疫疾患、炎症性疾患、真菌感染症、白血病・リンパ腫、過増殖性血管病、等の治療にも有用なことが知られている。
【０００３】
眼科分野においては、例えば、特許文献１には、哺乳類にラパマイシンの抗炎症有効量を投与することを含む処置を必要とする哺乳類の眼炎症処置方法が記載されている。特許文献２には、シロリムス、エベロリムス、テムシロリムス等のｍＴＯＲ阻害剤、約１０を超えるＨＬＢ指数を有する第一の界面活性化剤、および約１３を超えるＨＬＢ指数を有する第二の界面活性化剤を含有する眼科用組成物が記載されている。特許文献３には、シロリムス、デフォロリムス等の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、マイボーム機能不全の予防および／または治療剤が記載されている。一方で、シロリムスの化学構造には弱酸性、中性、弱塩基性のいずれのｐＨの範囲においてもイオン化する官能基を含まないため、水にはほとんど溶けない。
【０００４】
また、第十七改正日本薬局方の製剤総則には、懸濁性点眼剤中の粒子は、通例、最大粒子径７５μｍ以下であることが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
特開平５－１９４２１２号公報
特表２０１０－５４０６８２号公報
国際公開ＷＯ２０１４／１４２１４６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
難水溶性であるシロリムスを含有する、眼科用、特に侵襲性の低い点眼剤などの局所投与に用いられる水性懸濁組成物を提供することは興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、難水溶性のシロリムスに可溶化剤を添加することにより溶解型水性組成物を調製できるものの組成物中のシロリムスの分解が起こりやすいこと、一方でシロリムスを単に水に懸濁させた水性組成物は懸濁物が凝集しやすいことを明らかにした。本発明者らは、シロリムスを含有する、眼科用の水性組成物についてさらに鋭意研究を行ったところ、シロリムスを含有する水性組成物のｐＨ、シロリムスの平均粒子径や添加物の含有量等がシロリムスの分解や凝集に影響を及ぼすこと、さらに、以下で詳述するシロリムスを含有する水性懸濁組成物がシロリムスの分解や凝集を最小限に抑制できることを見出し、本発明に至った。
【０００８】
具体的に、本発明は以下を提供する。
（１）シロリムスまたはその塩および界面活性化剤を含有する水性懸濁組成物であって、
該水性懸濁組成物のｐＨが４～６である、
眼科用の水性懸濁組成物。
（２）シロリムスまたはその塩に対する界面活性化剤の含有比率が、シロリムスまたはその塩の含有量１重量部に対して０．０１重量部超であり、
水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の平均粒子径が４５μｍ以下である、（１）に記載の水性懸濁組成物。
（３）シロリムスまたはその塩に対する界面活性化剤の含有比率が、シロリムスまたはその塩の含有量１重量部に対して０．０１重量部超であり、
水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の平均粒子径が１５μｍ以下である、（１）に記載の水性懸濁組成物。
（４）シロリムスまたはその塩に対する界面活性化剤の含有比率が、シロリムスまたはその塩の含有量１重量部に対して０．０１重量部超であり、
水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の平均粒子径が１０μｍ以下である、（１）に記載の水性懸濁組成物。
（５）水性懸濁組成物のｐＨが５である、（１）～（４）のいずれか１つに記載の水性懸濁組成物。
（６）シロリムスまたはその塩の含有量が０．０１～１％（ｗ／ｖ）である、（１）～（５）のいずれか１つに記載の水性懸濁組成物。
（７）シロリムスまたはその塩の平均粒子径が２．５μｍ以下である、（１）～（６）のいずれか１つに記載の水性懸濁組成物。
（８）界面活性化剤が、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシルヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩からなる群より選択される１以上である、（１）～（７）のいずれか１つに記載の水性懸濁組成物。
（９）界面活性化剤が、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリソルベート８０、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシエチレンセチルエーテルリン酸ナトリウムからなる群より選択される１以上である、（１）～（７）のいずれか１つに記載の水性懸濁組成物。
（１０）界面活性化剤がポリソルベート８０である、（１）～（７）のいずれか１つに記載の水性懸濁組成物。
（１１）分散剤を含有する、（１）～（１０）のいずれか１つに記載の水性懸濁組成物。
（１２）分散剤が、セルロース系高分子、多価アルコール、ポリビニルピロリドン、ムコ多糖類からなる群より選択される１以上である、（１１）に記載の水性懸濁組成物。
（１３）さらに、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、抗酸化剤、防腐剤、ｐＨ調節剤からなる群より選択される１以上を含有する、（１）～（１２）のいずれか１つに記載の水性懸濁組成物。
（１４）防腐剤が、逆性石鹸類、パラベン類、ソルビン酸またはその塩、クロロブタノール、硝酸銀からなる群より選択される１以上である、（１３）に記載の水性懸濁組成物。
（１５）点眼剤である、（１）～（１４）のいずれか１つに記載の水性懸濁組成物。
（１６）シロリムスまたはその塩およびポリソルベート８０を含有する水性懸濁組成物であって、
シロリムスまたはその塩の含有量が０．０１～１％（ｗ／ｖ）であり、
シロリムスまたはその塩に対するポリソルベート８０の含有比率が、シロリムスまたはその塩の含有量１重量部に対して０．１～１０重量部であり、
該水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の平均粒子径が２．５μｍ以下であり、
該水性懸濁組成物のｐＨが４～６である、
眼科用の水性懸濁組成物。
（１７）シロリムスまたはその塩および界面活性化剤を含有する水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の凝集を抑制する方法であって、該水性懸濁組成物のｐＨを４～６に調整し、該水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の平均粒子径を４５μｍ以下とすることを特徴とする、方法。
（１８）シロリムスまたはその塩および界面活性化剤を含有する水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の凝集を抑制する方法であって、該水性懸濁組成物のｐＨを４～６に調整し、該水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の平均粒子径を１５μｍ以下とすることを特徴とする、方法。
（１９）シロリムスまたはその塩および界面活性化剤を含有する水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の凝集を抑制する方法であって、該水性懸濁組成物のｐＨを４～６に調整し、該水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の平均粒子径を１０μｍ以下とすることを特徴とする、方法。
（２０）シロリムスまたはその塩および界面活性化剤を含有する水性懸濁組成物中のシロリムスの分解を抑制する方法であって、該水性懸濁組成物のｐＨを４～６に調整することを特徴とする、方法。
（２１）シロリムスまたはその塩および界面活性化剤を含有する水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の凝集を抑制する方法であって、該水性懸濁組成物のｐＨを４～６に調整することを特徴とする、方法。
（２２）シロリムスまたはその塩および界面活性化剤を含有する水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の凝集を抑制する方法であって、該水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の平均粒子径を４５μｍ以下とすることを特徴とする、方法。
（２３）シロリムスまたはその塩および界面活性化剤を含有する水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の凝集を抑制する方法であって、該水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の平均粒子径を１５μｍ以下とすることを特徴とする、方法。
（２４）シロリムスまたはその塩および界面活性化剤を含有する水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の凝集を抑制する方法であって、該水性懸濁組成物中のシロリムスまたはその塩の平均粒子径を１０μｍ以下とすることを特徴とする、方法。
【０００９】
さらに、本発明は以下も提供する。
（２５）治療が必要な患者に、治療上の有効量の（１）～（１６）のいずれか１つに記載の水性懸濁組成物を投与することを特徴とする、眼疾患の治療方法。
（２６）眼疾患が前眼部疾患である、（２５）に記載の治療方法。
（２７）眼疾患を治療および／または予防するための医薬を製造するための、（１）～（１６）のいずれか１つに記載の水性懸濁組成物の使用。
（２８）眼疾患が前眼部疾患である、（２７）に記載の使用。
（２９）眼疾患の治療および／または予防に使用するための、（１）～（１６）のいずれか１つに記載の水性懸濁組成物。
（３０）眼疾患が前眼部疾患である、（２９）に記載の水性懸濁組成物。
【００１０】
なお、前記（１）から（３０）の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。
【発明の効果】
（【００１１】以降は省略されています）

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