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公開番号2025113333
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-01
出願番号2025083076,2023077853
出願日2025-05-19,2019-11-07
発明の名称O-置換セリン誘導体の製造方法
出願人中外製薬株式会社
代理人個人,個人,個人
主分類C07C 271/22 20060101AFI20250725BHJP(有機化学)
要約【課題】医薬中間体として有用なO-置換セリン誘導体およびその製造に有用なスルファミダートを、優れた位置選択性、化学収率および光学純度で製造する方法を提供する。
【解決手段】アミノ酸誘導体を環化試薬と反応させることで環状スルファミダートを製造できることを見出した。また環状スルファミダートをアルコールと反応させることで、O-置換セリン誘導体を製造できることを見出した。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
下記（１）または（２）の構造式で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物：
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2025113333000125.jpg
37
149
（式（１）または（２）中、
Ｒ
１
は、ｎ－プロピル、またはｉ－プロピルであり、
Ｒ
２
は、水素、Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキルまたはアミノ基の保護基であり、
Ｒ
４
は、水素、またはカルボキシル基の保護基である）。
続きを表示（約 240 文字）【請求項２】
Ｒ
２
が、水素、Ｂｏｃ基、Ｆｍｏｃ基、Ｃｂｚ基またはＡｌｌｏｃ基であり、Ｒ
４
が、水素、ベンジルまたはｔｅｒｔ－Ｂｕである、請求項１に記載の化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
以下から選択される、請求項１または２に記載の化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
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2025113333000126.jpg
53
149

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品中間体として有用なＯ－置換セリン誘導体とその製造に有用な環状スルファミダートおよびそれらの製造法に関する。
続きを表示（約 3,600 文字）【背景技術】
【０００２】
タンパク－タンパク相互作用の阻害に代表される、tough targetへのアクセスは、低分子化合物と比較して、中分子化合物（分子量５００～２０００）の方が優れている可能性がある。また、抗体と比較して、中分子化合物は細胞内に移行できる点でも優れている可能性がある。生理活性をもつ中分子化合物の中でもペプチド医薬品はすでに４０種類以上が上市されている価値の高い分子種である（非特許文献１）。ペプチド医薬品の代表例として、シクロスポリンＡやポリミキシンＢが挙げられる。これらの構造に着目してみると、いくつかの非天然アミノ酸を含むペプチド化合物であることがわかる。非天然アミノ酸とは、天然でｍＲＮＡ上にコードされていないアミノ酸のことで、天然由来のシクロスポリンＡやポリミキシンＢに非天然アミノ酸が含まれていることに加え、これら非天然の構造部位が生体内の作用部位と相互作用をして薬理活性を発現することは非常に興味深い。非天然のアミノ酸が生体内の作用部位と相互作用する例として、ラコサミドのＯ－置換セリン部位とナトリウムチャネルとの相互作用の研究（非特許文献２）が知られている。
【０００３】
Ｏ－置換セリン誘導体を製造する方法のうち、Ｏ－アルキル置換セリン誘導体を製造する方法として、以下の方法が知られている。
１．Williamsonエーテル合成法を利用して塩基存在下でセリンとアルキルハライドから製造する方法、あるいはその改良法（非特許文献３）。
２．酸触媒存在下でセリンとトリクロロアセトイミダートから製造する、SchmidtGlycosylationを応用した合成法（非特許文献４）。
３．パラジウム触媒存在下でセリンと炭酸アリルエステルから製造する合成法（非特許文献５）。
これらは、セリンにアルキル基を直接的に導入する方法である。
４．セリンから誘導したアジリジン化合物をルイス酸もしくはブレンステッド酸触媒の存在下でアルコールと反応する合成法（特許文献１、２）。
５．セリンから誘導した環状スルファミダートを塩基の存在下でアルコールと反応させる方法（非特許文献６）。
これらはセリンから誘導した中間体を介してＯ－アルキル置換セリン誘導体を製造する方法である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
特開昭５７－１５９７４７号公報
国際公開第２０１０／０５３０５０号
【非特許文献】
【０００５】
Future Med. Chem. 2009, 1,1289-1310
J. Med. Chem., 2010, 53(15),5716-5726
Tetrahedron Letters, 2012, 53,3225-3229
Bioorganic & MedicinalChemistry Letters, 1992, 2, 579-582
Journal of the American ChemicalSociety, 2014, 136, 12469-12478
Organic and BiomolecularChemistry, 2014, 12, 6507-6515
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
特許文献１および２に記載のセリンから誘導したアジリジンを用いる方法では、反応点の位置選択性の課題を有する。
非特許文献２に記載のセリンから誘導したアジリジンを用いる方法では、反応点の位置選択性の課題を有する。
非特許文献３に記載の塩基存在下での方法では、セリンの水酸基が脱離することが知られており、反応性の高いベンジルエーテルの製造に限定される。
非特許文献４に記載のトリクロロアセトイミダートから製造する方法では、製造できるＯ－置換セリン誘導体の酸素上の置換基がアリル基に限定される。
非特許文献５に記載のアリルエーテルのカップリング反応による方法では、製造できるＯ－置換セリン誘導体の酸素上の置換基がアリル基に限定される。
非特許文献６に記載のセリンから誘導したスルファミダートを用いる方法では、高収率で製造可能なＯ－置換セリン誘導体は、もっぱらフェノール等の芳香環で置換されたＯ－置換セリンに限られていて、アルキルアルコールと反応させることで得られるＯ－アルキル置換セリン誘導体の合成はわずか１６％の収率で得られる一例が報告されているのみである。すなわち、環状スルファミダートとアルコールを作用させて満足できる位置選択性と収率と光学純度を達成したＯ－アルキル置換セリン誘導体の合成例は極めて限定的と言える。
【０００７】
本発明は、満足できる位置選択性、化学収率および光学純度を伴って、医薬中間体として有用なＯ－置換セリン誘導体およびその製造に有用なスルファミダートを製造する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、アミノ酸誘導体から誘導した環状スルファミダートとアルコールとの反応を鋭意検討した結果、以下のスキーム１またはスキーム２を用いる、光学純度を保持しながら優れた位置選択性と化学収率を有するＯ－置換セリン誘導体(I)の製造方法を見出し、本発明を完成するに至った。
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2025113333000001.jpg
190
149
【０００９】
本発明は、非限定の具体的な一態様において以下を包含する。
〔１〕以下の工程を含む、一般式(I)：
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2025113333000002.jpg
22
149
［式中、
Ｒ
１
は置換基を有していてもよいＣ
１
－Ｃ
６
アルキル、置換基を有していてもよいＣ
３
－Ｃ
８
シクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、または置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｒ
２
はＣ
１
－Ｃ
６
アルキルまたはアミノ基の保護基であり、
Ｒ
４
はカルボキシル基の保護基であり、
Ｌ
１
は単結合または－ＣＨ
２
－であり、
Ｌ
２
は単結合または－ＣＨ
２
－であり、
ｎは１または２であり、
但し、Ｌ
１
が－ＣＨ
２
－である場合、Ｌ
２
は単結合であり、Ｌ
２
が－ＣＨ
２
－である場合、Ｌ
１
は単結合である。］
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法：
工程Ａ：環化試薬と、一般式(V)：
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2025113333000003.jpg
22
149
［式中、Ｒ
２
、Ｒ
４
、Ｌ
１
、Ｌ
２、
及びｎは上記と同義である。］
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物とを反応させて、一般式(IV)：
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2025113333000004.jpg
21
149
［式中、Ｒ
２
、Ｒ
４
、Ｌ
１
、Ｌ
２、
及びｎは上記と同義である。］
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程、
工程Ｂ：一般式(IV)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を酸化剤と反応させて、一般式(II)：
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2025113333000005.jpg
23
149
［式中、Ｒ
２
、Ｒ
４
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、ペプチド医薬品の探索、および／または医薬品の原薬供給に有用な非天然アミノ酸を高い位置選択性、化学収率、および光学純度を伴って提供できる。
【発明を実施するための形態】
（【００１１】以降は省略されています）

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