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公開番号2025114012
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-05
出願番号2022094537
出願日2022-06-10
発明の名称持続型注射剤
出願人日本新薬株式会社
代理人個人,個人,個人
主分類A61K 31/4965 20060101AFI20250729BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】新規な中等度～重度の肺動脈性肺高血圧症の治療における使用のための医薬組成物を提供すること。
【解決手段】(2-(4-((5,6-ジフェニルピラジン-2-イル)(イソプロピル)アミノ)ブトキシ)酢酸(化合物B)の薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、中等度～重度の肺動脈性肺高血圧症の治療における使用のための医薬組成物。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
（２－（４－（（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（イソプロピル）アミノ）ブトキシ）酢酸（化合物Ｂ）の薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、中等度～重度の肺動脈性肺高血圧症の治療における使用のための医薬組成物。
続きを表示（約 840 文字）【請求項２】
化合物Ｂの薬学的に許容される塩が、化合物Ｂのカリウム塩又はトリス塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
化合物Ｂの薬学的に許容される塩が、組成物の総質量に対して、１～５０質量％、好ましくは２～２０質量％、より好ましくは４～１５質量％である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ｐＨ調整剤、好ましくはトリスヒドロキシメチルアミノメタンを含有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
ｐＨ調整剤、好ましくはトリスヒドロキシメチルアミノメタンが、組成物の総質量に対して、１～５０質量％、好ましくは２～２０質量％、より好ましくは４～１５質量％である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
スクロース、マンニトール、マルトース、α－シクロデキストリン、スクロース、マルトース、β－シクロデキストリン、デキストラン、Ｌ－アルギニン及びグリシンからなる群より、好ましくはスクロース、マンニトール、α－シクロデキストリン及びＬ－アルギニンからなる群より、より好ましくはスクロース及びα－シクロデキストリンからなる群より選択される、少なくとも一つの賦形剤を含有する、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
賦形剤が、組成物の総質量に対して、４０～１５０質量％、好ましくは６０～１２０質量％、より好ましくは７０～１００質量％である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
組成物が、凍結乾燥物である、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
組成物が、医薬として許容される期間、安定である、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
組成物中、化合物Ｂが安定である、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、式：
JPEG
2025114012000001.jpg
31
149
の化合物（２－（４－（（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（イソプロピル）アミノ）ブトキシ）酢酸、以下、これを「化合物Ｂ」と称する）の薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、中等度～重度の肺動脈性肺高血圧症の治療における使用のための新規な医薬組成物、及びその使用方法に関するものである。
続きを表示（約 3,200 文字）【背景技術】
【０００２】
ウプトラビは肺動脈性肺高血圧症の治療薬として販売されており、ウプトラビの有効成分であるセレキシパグは、化合物Ｂのプロドラックである（非特許文献１）。しかしながら、セレキシパグを中等度～重度の肺動脈性肺高血圧症の治療に使用することできず、また溶液中でセレキシパグを安定化させることも困難であった。
【０００３】
現在、中等度～重度の肺動脈性肺高血圧症の治療薬として、エポプロステノール及びトレプロスチニルの注射剤が販売されている（非特許文献２及び３）。しかしながら、エポプロステノールは用時調製する必要があり（非特許文献２）、またトレプロスチニルは皮下持続製剤があるものの、投与時の疼痛が問題になっている（非特許文献４）。
【０００４】
化合物Ｂは、ＰＧＩ
２
受容体アゴニスト作用を有し、血小板凝集抑制作用、血管拡張作用、気管支平滑筋拡張作用、脂質沈着抑制作用、及び白血球活性化抑制作用を示すことが知られている（例えば、特許文献１～６参照）。
【０００５】
しかしながら、セレキシパグの活性本体である化合物Ｂを使用して、中等度～重度の肺動脈性肺高血圧症を治療することは報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
国際公開第２００２／０８８０８４号
国際公開第２００９／１５７３９６号
国際公開第２００９／１０７７３６号
国際公開第２００９／１５４２４６号
国際公開第２００９／１５７３９７号
国際公開第２００９／１５７３９８号
【非特許文献】
【０００７】
ウプトラビ添付文書
添付文書（有効成分エポプロステノール）
添付文書（有効成分トレプロスチニル）
Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．，２０１９年，８，４８１；ｄｏｉ：１０．３３９０／ｊｃｍ８０４０４８１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
発明が解決しようとする課題は、新規な中等度～重度の肺動脈性肺高血圧症の治療における使用のための医薬組成物、又は中等度～重度の肺動脈性肺高血圧症の治療方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、化合物Ｂの薬学的に許容される塩を可溶化及び安定化し、更に、化合物Ｂの薬学的に許容される塩は、エポプロステノール及びトレプロスチニルと比較して、重症の肺動脈性肺高血圧症の動物モデルであるＳｕＨｘモデルを使用して化合物Ｂの薬学的に許容される塩が血管弛緩作用を示すことを見出して、本発明を完成した。
【００１０】
本発明は、以下に関する。
（１）（２－（４－（（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（イソプロピル）アミノ）ブトキシ）酢酸（化合物Ｂ）の薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、中等度～重度の肺動脈性肺高血圧症の治療における使用のための医薬組成物。
（２）化合物Ｂの薬学的に許容される塩が、化合物Ｂのカリウム塩又はトリス塩である、１に記載の医薬組成物。
（３）化合物Ｂの薬学的に許容される塩が、組成物の総質量に対して、１～５０質量％、好ましくは２～２０質量％、より好ましくは４～１５質量％である、１又は２に記載の医薬組成物。
（４）ｐＨ調整剤、好ましくはトリスヒドロキシメチルアミノメタンを含有する、１～３のいずれか一項に記載の組成物。
（５）ｐＨ調整剤、好ましくはトリスヒドロキシメチルアミノメタンが、組成物の総質量に対して、１～５０質量％、好ましくは２～２０質量％、より好ましくは４～１５質量％である、４に記載の組成物。
（６）スクロース、マンニトール、マルトース、α－シクロデキストリン、スクロース、マルトース、β－シクロデキストリン、デキストラン、Ｌ－アルギニン及びグリシンからなる群より、好ましくはスクロース、マンニトール、α－シクロデキストリン及びＬ－アルギニンからなる群より、より好ましくはスクロース及びα－シクロデキストリンからなる群より選択される、少なくとも一つの賦形剤を含有する、１～５のいずれか一項に記載の組成物。
（７）賦形剤が、組成物の総質量に対して、４０～１５０質量％、好ましくは６０～１２０質量％、より好ましくは７０～１００質量％である、６に記載の組成物。
（８）組成物が、凍結乾燥物である、１～７のいずれか一項に記載の組成物。
（９）組成物が、医薬として許容される期間、安定である、１～８のいずれか一項に記載の組成物。
（１０）組成物中、化合物Ｂが安定である、１～９のいずれか一項に記載の組成物。
（１１）（２－（４－（（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（イソプロピル）アミノ）ブトキシ）酢酸（化合物Ｂ）の薬学的に許容される塩及びトリスヒドロキシメチルアミノメタンを含有する、安定な水性医薬組成物。
（１２）組成物のｐＨが、７．０～８．２、好ましくは７．２～８．０、より好ましくは７．４～７．８である、１１に記載の組成物。
（１３）化合物Ｂの薬学的に許容される塩が、化合物Ｂのカリウム塩又はトリス塩である、１１又は１２に記載の水性医薬組成物。
（１４）組成物中、化合物Ｂの薬学的に許容される塩とトリスヒドロキシメチルアミノメタンの質量比が、１．０：０．１～１．０：２．０、好ましくは１．０：０．５～１．０：１．５、より好ましくは１．０：０．９～１．０：１．３である、１３に記載の水性医薬組成物。
（１５）更に、スクロース、マンニトール、マルトース、α－シクロデキストリン、スクロース、マルトース、β－シクロデキストリン、デキストラン、Ｌ－アルギニン、及びグリシンからなる群より、好ましくはスクロース、マンニトール、α－シクロデキストリン、及びＬ－アルギニンからなる群より、より好ましくはスクロース及びα－シクロデキストリンからなる群より選択される、少なくとも一つの賦形剤を含有する、１１～１４のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
（１６）組成物中、化合物Ｂの薬学的に許容される塩と賦形剤の質量比が、１：１～１：１００、好ましくは１：２～１：２０、より好ましくは１：５～１：１５である、１５に記載の水性医薬組成物。
（１７）組成物が、持続投与される期間、安定である、１１～１６のいずれか一項に記載の組成物。
（１８）組成物が、持続型注射剤であり、例えば、持続皮下注入法に使用されるか（ディスポーザブル注入器、シリンジポンプ、輸液ポンプを用いて注入する）、又は持続的静脈内注入法に使用される（精密持続点滴装置（シリンジポンプ又は輸液ポンプ）を用いて注入する）、１１～１７のいずれか一項に記載の組成物。
（１９）中等度～重度の肺動脈性肺高血圧症の治療用の医薬の製造における、（２－（４－（（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（イソプロピル）アミノ）ブトキシ）酢酸（化合物Ｂ）の使用。
（２０）（２－（４－（（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（イソプロピル）アミノ）ブトキシ）酢酸（化合物Ｂ）の薬学的に許容される塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、中等度～重度の肺動脈性肺高血圧症の治療方法。
（２１）中等度～重度の肺動脈性肺高血圧症が、ＮＹＨＡ／ＷＨＯ機能分類のＩＩＩ度又はＩＶ度である、１～１８に記載の組成物、１９に記載の使用、２０に記載の方法。
（【００１１】以降は省略されています）

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