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公開番号2025117227
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-12
出願番号2024011961
出願日2024-01-30
発明の名称骨髄線維症治療薬
出願人国立大学法人宮崎大学
代理人個人,個人,個人,個人
主分類A61K 45/00 20060101AFI20250804BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】骨髄線維化の抑制若しくは改善が可能な、骨髄線維症治療薬を提供する。
【解決手段】骨髄線維症の患者に投与される、HMGCoA還元酵素阻害剤を有効成分として含む、骨髄線維症治療薬。前記患者はJAK2変異を有していてもよい。前記骨髄線維症は血液由来のfibrocyteの異常増殖によって生じるものであってもよい。JAK1/2阻害剤と併用されてもよい。前記HMGCoA還元酵素阻害剤が、ピタバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン及びメバスタチン、並びにこれらの製薬学的に許容される塩から選択される1種以上であってもよい。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
骨髄線維症の患者に投与される、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含む、骨髄線維症治療薬。
続きを表示（約 420 文字）【請求項２】
前記骨髄線維症が、原発性骨髄線維症、真性多血症後骨髄線維症、又は、本態性血小板血症後骨髄線維症である、請求項１に記載の骨髄線維症治療薬。
【請求項３】
前記患者がJAK2変異を有する、請求項１に記載の骨髄線維症治療薬。
【請求項４】
前記骨髄線維症が、血液由来のfibrocyteの増殖によって生じるものである、請求項１に記載の骨髄線維症治療薬。
【請求項５】
JAK1阻害剤及びJAK2阻害剤のうち少なくとも一方と併用される、請求項１に記載の骨髄線維症治療薬。
【請求項６】
前記ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ピタバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン及びメバスタチン、並びにこれらの製薬学的に許容される塩から選択される１種以上である、請求項１に記載の骨髄線維症治療薬。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む骨髄線維症治療薬に関する。
続きを表示（約 2,500 文字）【背景技術】
【０００２】
骨髄線維症（原発性骨髄線維症、真性多血症後骨髄線維症、本態性血小板血症後骨髄線維症）は、造血幹細胞にJAK2変異などの遺伝子変異が生じ発症する骨髄増殖性腫瘍である。欧米の統計では、原発性骨髄線維症の発症率は人口１０万対０．３～０．５２人／年であり、本邦の患者数は１０００～２０００人と推定される。患者では骨髄の線維化、造血不全（貧血、血小板減少）、巨大脾腫、発熱・夜間盗汗・体重減少などの全身症状がみられQOLが低下している。
【０００３】
造血幹細胞移植が治癒的治療法であるが、高齢者に好発するため移植適応患者は１０％未満にすぎない。JAK2阻害薬ルキソリチニブ投与により脾腫と全身症状が改善し、生存期間中央値も４年から５年へと延長する。現在、骨髄線維症患者の多くに標準治療としてルキソリチニブが投与されているが、本症の本態である骨髄線維化の充分な改善は見込めない。長期にルキソリチニブを内服した患者でも線維化改善割合は３６％に留まる。また、ルキソリチニブ投与症例では多くの場合貧血や血小板減少が増悪し、しばしば投与の中止や減量を余儀なくされる。これはルキソリチニブがエリスロポエチン、トロンボポエチンのシグナル伝達を阻害することに原因がある。
【０００４】
骨髄線維症の治療薬として保険承認されている薬剤は、日本ではルキソリチニブのみである。米国ではルキソリチニブに加えて、JAK2阻害薬であるフェドラチニブ、パクリチニブ、モメロチニブが承認されている。しかしながら、骨髄線維化の改善に乏しい点はルキソリニチブと同様である。
【０００５】
骨髄線維化はGrade0からGrade3の４段階に分類される。Grade2以上の線維化は国際予後分類（IPSS）とは独立した予後因子であり、疾患の活動性を反映するバイオマーカーである。
骨髄線維化を改善することにより、骨髄微小環境の正常化、正常造血の回復、貧血の改善が生じ、骨髄線維症の予後を改善することが期待できる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
Shide K, Shimoda HK, Kumano T, Karube K, Kameda T, Takenaka K, et al. Development of ET, primary myelofibrosis and PV in mice expressing JAK2 V617F. Leukemia. 2008;22(1):87-95.
Ozono Y, Shide K, Kameda T, Kamiunten A, Tahira Y, Sekine M, et al. Neoplastic fibrocytes play an essential role in bone marrow fibrosis in Jak2V617F-induced primary myelofibrosis mice. Leukemia. 2021;35(2):454-67.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らはヒト骨髄線維症の病態を反映するモデルマウスとして、骨髄線維化、貧血、脾腫を生じるJak2変異マウスを作成し、線維化のメカニズムを研究してきた（非特許文献１）。最近の研究から骨髄線維化の本態は、従来考えられてきた間葉系細胞であるfibroblastの反応性増殖ではなく、Jak2変異単球から分化する腫瘍性fibrocyteであることが分かってきた（非特許文献２）。ルキソリニチブは腫瘍性fibrocyteの増殖をin vitroで抑制しないことから、腫瘍性fibrocyteの増殖を抑制する薬剤を用いた新たな骨髄線維症治療薬が必要である。
【０００８】
本発明は、骨髄線維化の抑制若しくは改善が可能な、骨髄線維症治療薬を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は以下の態様を含む。
［１］骨髄線維症の患者に投与される、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含む、骨髄線維症治療薬。
［２］前記骨髄線維症が、原発性骨髄線維症、真性多血症後骨髄線維症、又は、本態性血小板血症後骨髄線維症である、［１］に記載の骨髄線維症治療薬。
［３］前記患者がJAK2変異を有する、［１］又は［２］に記載の骨髄線維症治療薬。
［４］前記骨髄線維症が、血液由来のフィブロサイトの増殖によって生じるものである、［１］～［３］のいずれかに記載の骨髄線維症治療薬。
［５］ JAK1阻害剤及びJAK2阻害剤のうち少なくとも一方と併用される、［１］～［４］のいずれかに記載の骨髄線維症治療薬。
［６］前記ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ピタバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン及びメバスタチン、並びにこれらの製薬学的に許容される塩から選択される１種以上である、［１］～［５］のいずれかに記載の骨髄線維症治療薬。
【００１０】
本発明の骨髄線維症治療薬は、骨髄線維症の治療の目的だけでなく、骨髄線維症の予防の目的に使用されてもよい。
本発明に関連する治療方法の発明として、骨髄線維症の患者に本発明の骨髄線維症治療薬を有効量投薬する治療方法が挙げられる。
本発明に関連する使用の発明として、骨髄線維症の治療薬の製造のためのＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤の使用が挙げられる。
本発明に関連する物の発明として、骨髄線維症の治療に用いるためのＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤が挙げられる。
【発明の効果】
（【００１１】以降は省略されています）

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