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公開番号2025120319
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-15
出願番号2025095105,2021571263
出願日2025-06-06,2021-01-15
発明の名称糖尿病性自律神経障害の予防又は治療剤
出願人国立大学法人大阪大学,田辺三菱製薬株式会社
代理人弁理士法人秀和特許事務所
主分類A61K 45/00 20060101AFI20250807BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】糖尿病性自律神経障害に対する有効な薬剤を提供すること。
【解決手段】RGMa阻害物質を含む、糖尿病性自律神経障害の予防又は治療剤。
【選択図】図4
特許請求の範囲【請求項１】
ＲＧＭａ阻害物質を含む、糖尿病性自律神経障害の予防又は治療剤。
続きを表示（約 3,000 文字）【請求項２】
糖尿病性自律神経障害が慢性の高血糖により生じる自律神経障害又は腎機能障害の原因としての自律神経障害である、請求項１に記載の予防又は治療剤。
【請求項３】
糖尿病性自律神経障害が腎機能障害の原因としての自律神経障害である、請求項１又は２に記載の予防又は治療剤。
【請求項４】
糖尿病性自律神経障害が腎機能障害に関与する腎疾患である、請求項１～３のいずれか一項に記載の予防又は治療剤。
【請求項５】
腎機能障害に関与する腎疾患が慢性腎臓病である、請求項４に記載の予防又は治療剤。
【請求項６】
ＲＧＭａ阻害物質が抗ＲＧＭａ中和抗体である、請求項１～５のいずれか一項に記載の予防又は治療剤。
【請求項７】
抗ＲＧＭａ中和抗体がヒト化抗体である、請求項６に記載の予防又は治療剤。
【請求項８】
抗ＲＧＭａ中和抗体が配列番号１６、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８及び配列番号３９から選択されるアミノ酸配列を認識する抗体である、請求項６又は７に記載の予防又は治療剤。
【請求項９】
抗ＲＧＭａ中和抗体が、下記（ａ）～（ｌ）：
（ａ）配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号６に記載のアミノ酸配列
を含むLCDR2及び配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含
むHCDR2及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号１２に記載のアミノ酸
配列を含むLCDR2及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号１５に記載のアミノ
酸配列を含むHCDR2及びSFGをアミノ酸配列に含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧ
Ｍａ中和抗体、
（ｃ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号１８に記載のアミノ酸
配列を含むLCDR2及び配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号２１に記載のアミノ
酸配列を含むHCDR2及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｄ）配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号２４に記載のアミノ酸
配列を含むLCDR2及び配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号２７に記載のアミノ
酸配列を含むHCDR2及び配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｅ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号３０に記載のアミノ酸
配列を含むLCDR2及び配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号３３に記載のアミノ
酸配列を含むHCDR2及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｆ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号３０に記載のアミノ酸
配列を含むLCDR2及び配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号３３に記載のアミノ
酸配列を含むHCDR2及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｇ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領
域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｈ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４１に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領
域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｉ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４２に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領
域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｊ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４３に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領
域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｋ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４４に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領
域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、及び
（ｌ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領
域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
から選択される抗体である、請求項６～８のいずれか一項に記載の予防又は治療剤。
【請求項１０】
治療を要する哺乳動物に対して有効量のＲＧＭａ阻害物質を投与することを含む、糖尿病性自律神経障害の予防又は治療方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＲＧＭａ阻害物質を含む、糖尿病性自律神経障害の予防又は治療剤に関する。
続きを表示（約 2,300 文字）【背景技術】
【０００２】
糖尿病性神経障害は糖尿病に特有の３大合併症の一つであり、早期に発症し、その頻度も高い。なかでも、糖尿病性自律神経障害は、慢性の高血糖により生じる全身の臓器を司る自律神経線維の障害であり、多彩な兆候や症状を呈する複雑な疾患である。心血管系、消化器系、泌尿器・生殖器系、皮膚、瞳孔、副腎などの機能に異常をきたし、それぞれ、起立性低血圧・食事性低血圧、胃排出障害、膀胱・性機能障害、発汗異常、瞳孔異常、無自覚低血糖を呈する（非特許文献１）。
【０００３】
また、糖尿病の３大合併症の一つである糖尿病性腎症は病態の進展に伴い、慢性腎不全へと移行する。糖尿病性腎症は、わが国での末期腎不全に対する透析療法導入原因疾患の第一位であり、その際、尿毒性並びに糖尿病性の双方に起因する自律神経障害を伴うことが知られている（非特許文献２、非特許文献３）。
【０００４】
一方、糖尿病を有する腎不全患者で、蛋白尿が乏しい症例が存在する。これは他の腎疾患、特に高血圧性腎硬化症を糖尿病に合併していると考えられるが、蛋白尿を伴うことが前提である糖尿病性腎症との鑑別は困難である。そこで、2007年に米国では、病理所見を診断の必要条件とせず、臨床的に糖尿病がその発症や進展に関与していると考えられる慢性腎臓病（Chronic kidney disease:CKD）を糖尿病性腎臓病（Diabetic Kidney Disease:DKD）と定義し（非特許文献４）、日本でも糖尿病性腎臓病という病名を使用することに
なった。糖尿病性腎臓病は糖尿病性腎症を含む概念である（非特許文献５）。
このような概念の変化を反映して、過去の病期分類では糖尿病性腎症の進行には尿蛋白を伴うことが前提であったが、現在は糖尿病に腎機能障害が合併する場合に尿蛋白の有無は問われていない。
【０００５】
ＲＧＭ（repulsive guidance molecule）は、当初、視覚系の軸索誘導分子として同定
された膜タンパク質である（非特許文献６）。ＲＧＭファミリーには、ＲＧＭａ、ＲＧＭｂ及びＲＧＭｃと呼ばれる３種類のメンバーが含まれ（非特許文献７）、少なくともＲＧＭａとＲＧＭｂは同じシグナル伝達機構で働くことが知られている（非特許文献８）。ＲＧＭcは鉄代謝において重要な役割を発揮する。
その後の研究により、ＲＧＭは、ゼノパス及びニワトリ胚における軸索誘導及びラミナ形成、並びに、マウス胚における頭部神経管の閉鎖の制御等の機能を有することが明らかとなっている（非特許文献９）。特許文献１には抗ＲＧＭ中和抗体を有効成分として含有する軸索再生促進剤が開示されている。
【０００６】
発生段階の機能に加えて、成人ヒト及びラットの中枢神経系損傷後に再発現すること、ラットにおいてＲＧＭａ阻害が脊髄損傷後の軸索成長を亢進し、機能回復を促進することから（非特許文献１０）、ＲＧＭａは中枢神経系損傷後の軸索再生阻害物質であると考えられている。ＲＧＭａを中和する具体的な抗体としては、例えば、特許文献２（例えば、５Ｆ９、８Ｄ１）、特許文献３（例えば、ＡＥ１２－１、ＡＥ１２－１Ｙ）および特許文献４（例えば、ｒ１１６Ａ３、ｒ７０Ｅ４、ｒ１１６Ａ３Ｃ、ｒＨ１１６Ａ３）に記載されている。
このように中枢神経系損傷ではＲＧＭａの役割が明らかにされているが、特に、糖尿病性自律神経障害、特に糖尿病性腎臓病の治療におけるＲＧＭａの関与は同定されておらず
、そのような治療薬は知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
国際公開ＷＯ２００５／０８７２６８号
国際公開ＷＯ２００９／１０６３５６号
国際公開ＷＯ２０１３／１１２９２２号
国際公開ＷＯ２０１６／１７５２３６号
【非特許文献】
【０００８】
Diabetes Care 26: 1553-1579, 2003
透析会誌, 19(9), 905-909, 1986
糖尿病 27(6): 715-721, 1984
Am J Kidney Dis 2007: 49: S12-154
エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2018, P.104-105
Neuron 5, 735-743 (1990)
Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci., 361: 1513‐29, 2006
Biochem. Biophys. Res. Commun. 382, 795-800 (2009)
Curr. Opin. Neurobiol.17, 29-34 (2007)
J. Cell Biol. 173, 47-58 (2006)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、糖尿病性自律神経障害に対する有効な薬剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、ＲＧＭａ阻害物質、とりわけ、抗ＲＧＭａ中和抗体が、糖尿病性自律神経障害に対する改善効果を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
（【００１１】以降は省略されています）

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