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公開番号2025121920
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-20
出願番号2025070079,2021562790
出願日2025-04-22,2020-04-24
発明の名称完全ヒト翻訳後修飾抗体による治療剤
出願人リジェネックスバイオインコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人
主分類A61K 35/76 20150101AFI20250813BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】完全ヒト翻訳後修飾治療用モノクローナル抗体、及びその抗原結合性断片を送達するための方法及び組成物を提供する。
【解決手段】完全ヒト翻訳後修飾治療用モノクローナル抗体は、遺伝子治療法により、特に、組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)ベクターとして、適切な組織に送達される。AAVベクターの製造法、医薬組成物、及び処置法も提供される。加えて、「バイオベター」である治療用抗体を完全ヒト翻訳後修飾治療用抗体として作製する方法が提供される。これらの完全ヒト翻訳後修飾治療用抗体は、治療用抗体による処置を必要とする対象に投与することができる。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
伝性血管性浮腫を含む血管性浮腫の処置を必要とするヒト対象における遺伝性血管性浮
腫を含む血管性浮腫を処置するための医薬組成物であって、
（ａ）ＡＡＶ８カプシド（配列番号１４３）；ＡＡＶｒｈ１０カプシド（配列番号１４
５）；またはＡＡＶ９カプシド（配列番号１４４）のアミノ酸配列と少なくとも９５％同
一であるウイルスカプシド；及び
（ｂ）ＡＡＶＩＴＲ（ｉｎｖｅｒｔｅｄｔｅｒｍｉｎａｌｒｅｐｅａｔ）に挟ま
れた発現カセットを含む人工ゲノムであって、前記発現カセットがトランス遺伝子を含み
、前記トランス遺伝子が、ヒト肝細胞またはヒト筋細胞内のトランス遺伝子の発現を制御
する１つまたは複数の調節配列に作動可能に連結された、全長または実質的に全長の抗カ
リクレイン（抗ｐＫａｌ）ｍＡｂまたはその抗原結合性断片をコードする、前記人工ゲノ
ム；
を含む、ＡＡＶベクターを含み、
前記ＡＡＶベクターが、前記対象への投与のために製剤化され、任意に、投与が、静脈
内、皮下、鼻腔内、または筋肉内である、前記医薬組成物。
続きを表示（約 3,100 文字）【請求項２】
前記抗ｐＫａｌｍＡｂが、ラナデルマブである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項３】
遺伝性血管性浮腫の処置を必要とするヒト対象における遺伝性血管性浮腫を処置するた
めに、ラナデルマブを血流に送達するための医薬組成物であって、前記組成物が、筋細胞
及び／または肝細胞内のトランス遺伝子の発現を制御する１つまたは複数の調節配列に作
動可能に連結された、ラナデルマブをコードするトランス遺伝子を含む、組換えＡＡＶを
含み、前記組換えＡＡＶが、前記対象において少なくとも５μｇ／ｍｌ～少なくとも３５
μｇ／ｍｌのラナデルマブ血漿レベルを産生するために、前記ヒト対象に、トランス遺伝
子からの発現及びラナデルマブの分泌をもたらすのに十分な用量で、前記ヒト対象の血流
に投与される、前記医薬組成物。
【請求項４】
前記ラナデルマブ血漿レベルが、２０μｇ／ｍｌ～３５μｇ／ｍｌであり、前記ラナデ
ルマブ血漿レベルが、少なくとも３ヵ月間維持される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記血漿中に分泌された前記ラナデルマブ抗体が、速度論的酵素機能アッセイによって
測定されるように、ｐＫａｌ活性の少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％
、６５％または７０％超の低下を呈し、前記ラナデルマブ抗体の活性を、前記投与後の２
週目、３週目、４週目、５週目、６週目、７週目、８週目、９週目、１０週目、１１週目
または１２週目に測定する、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
抗体またはその抗原結合性断片の送達を必要とするヒト対象の血流に、抗体またはその
抗原結合性断片を送達するための、医薬組成物であって、
（ａ）肝細胞及び／または筋細胞に感染するＡＡＶウイルスカプシド；及び
（ｂ）ＡＡＶＩＴＲ（ｉｎｖｅｒｔｅｄｔｅｒｍｉｎａｌｒｅｐｅａｔ）に挟ま
れた発現カセットを含む人工ゲノムであって、前記発現カセットがトランス遺伝子を含み
、前記トランス遺伝子が、筋細胞及び肝細胞内の発現を方向付けるキメラプロモーターに
作動可能に連結された、全長抗体またはその抗原結合性断片をコードする、前記人工ゲノ
ム
を含む、ＡＡＶベクターを含み、
前記ＡＡＶベクターが、筋肉内投与のために製剤化されている、前記医薬組成物。
【請求項７】
前記キメラプロモーターが、ＬＭＴＰ６（配列番号３２０）、ＬＭＴＰ１３（配列番号
３２１）、ＬＭＴＰ１４（配列番号３２２）、ＬＭＴＰ１５（配列番号３２３）、ＬＭＴ
Ｐ１８（配列番号３２４）、ＬＭＴＰ１９（配列番号３２５）、またはＬＭＴＰ２０（配
列番号３２６）である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
非感染性ブドウ膜炎の処置を必要とするヒト対象における非感染性ブドウ膜炎を処置す
るための医薬組成物であって、
（ａ）ＡＡＶ２．７ｍ８（配列番号１４２）、ＡＡＶ８カプシド（配列番号１４３）、
またはＡＡＶ９カプシド（配列番号１４４）のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であ
るウイルスカプシド；及び
（ｂ）ＡＡＶＩＴＲ（ｉｎｖｅｒｔｅｄｔｅｒｍｉｎａｌｒｅｐｅａｔ）に挟ま
れた発現カセットを含む人工ゲノムであって、前記発現カセットがトランス遺伝子を含み
、前記トランス遺伝子が、ヒト網膜細胞内のトランス遺伝子の発現を制御する１つまたは
複数の調節配列に作動可能に連結された、実質的に全長または全長の抗腫瘍壊死因子α（
抗ＴＮＦα）ｍＡｂまたはその抗原結合性断片、実質的に全長または全長の抗補体成分５
（Ｃ５）ｍＡｂまたはその抗原結合性断片、実質的に全長または全長の抗インターロイキ
ン－６（ＩＬ－６）ｍＡｂまたはその抗原結合性断片、または実質的に全長または全長の
抗インターロイキン－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）ｍＡｂまたはその抗原結合性断片をコード
する、前記人工ゲノム；
を含む、ＡＡＶベクターを含み、
前記ＡＡＶベクターが、前記対象への網膜下、硝子体内、鼻腔内、または脈絡膜上投与
のために製剤化されている、前記医薬組成物。
【請求項９】
前記抗ＴＮＦα ｍＡｂが、アダリムマブ、インフリキシマブまたはゴリムマブであり
；前記抗Ｃ５ｍＡｂが、テシドルマブまたはラブリズマブであり；前記抗ＩＬ－６ｍ
Ａｂが、シルツキシマブ、クラザキムズマブ、シルクマブ、オロキズマブまたはゲリリム
ズマブであり；または前記抗ＩＬ－６ＲｍＡｂが、サトラリズマブ、サリルマブまたは
トシリズマブである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
アルツハイマー病、前頭側頭型認知症（ＦＤ）、タウオパチー、進行性核上性麻痺、慢
性外傷性脳症、ピック複合、及び原発性年齢関連タウオパチー、ハンチントン病、若年性
ハンチントン病、パーキンソン病、シヌクレイノパチー、ＡＬＳ、片頭痛、または群発頭
痛の処置を必要とするヒト対象における、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症（ＦＤ）
、タウオパチー、進行性核上性麻痺、慢性外傷性脳症、ピック複合、及び原発性年齢関連
タウオパチー、ハンチントン病、若年性ハンチントン病、パーキンソン病、シヌクレイノ
パチー、ＡＬＳ、片頭痛、または群発頭痛を処置するための医薬組成物であって、
（ａ）ＡＡＶ８カプシド（配列番号１４３）、ＡＡＶ９カプシド（配列番号１４４）、
ＡＡＶｒｈ１０カプシド（配列番号１４５）、ＡＡＶｒｈ２０カプシド、ＡＡＶｒｈ３９
カプシドまたはＡＡＶｃｙ５カプシドのアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるウイ
ルスカプシド；及び
（ｂ）ＡＡＶＩＴＲ（ｉｎｖｅｒｔｅｄｔｅｒｍｉｎａｌｒｅｐｅａｔ）に挟ま
れた発現カセットを含む人工ゲノムであって、前記発現カセットがトランス遺伝子を含み
、前記トランス遺伝子が、ヒトＣＮＳ細胞、筋細胞、または肝細胞内のトランス遺伝子の
発現を制御する１つまたは複数の調節配列に作動可能に連結された、全長または実質的に
全長の抗アミロイドβ（抗Ａβ）、抗ソルチリン、抗タウタンパク質（抗タウ）、抗セマ
フォリン４Ｄ（抗ＳＥＭＡ４Ｄ）、抗α－シヌクレイン（抗ＳＮＣＡ）、抗スーパーオキ
シドディスムターゼ－１（抗ＳＯＤ１）または抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体
（抗ＣＧＲＰＲ）ｍＡｂ、またはその抗原結合性断片をコードする、前記人工ゲノム；
を有するアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターを含み、
前記ＡＡＶベクターが、前記対象への投与のために製剤化され、任意に、投与が、髄腔
内、静脈内、皮下、鼻腔内、または筋肉内である、前記医薬組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
０．配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットにおいて、電子的に提出され、参照によりその全体
において本明細書に組み込まれる配列表を含有する。２０２０年４月２４日に作成された
前記ＡＳＣＩＩコピーは、３８０１３＿０００１Ｐ１＿ＳＬ．ｔｘｔと名付けられ、６９
０，１８５バイトのサイズである。
続きを表示（約 5,000 文字）【０００２】
１．序説
完全ヒト翻訳後修飾（ＨｕＰＴＭ）治療用モノクローナル抗体（「ｍＡｂ」）、または
治療用ｍＡｂのＨｕＰＴＭ抗原結合性断片（例えば、治療用ｍＡｂの完全ヒトグリコシル
化（ＨｕＧｌｙ）Ｆａｂ）を、治療用ｍＡｂによる処置の適応がある疾患または状態と診
断されたヒト対象に送達するための、組成物及び方法について記載する。
【背景技術】
【０００３】
２．発明の背景
治療用ｍＡｂは、多数の疾患及び状態の処置において、有効であることが示されている
。しかしながら、これらの薬剤が有効であるのはごく短時間であるため、長期間にわたる
反復注射が必要とされ、これにより、患者に対する大きな処置負荷をもたらすことが多い
。
【発明の概要】
【０００４】
３．発明の概要
ＨｕＰＴＭｍＡｂまたは治療用ｍＡｂのＨｕＰＴＭ抗原結合性断片（例えば、治療用
ｍＡｂの完全ヒトグリコシル化Ｆａｂ（ＨｕＧｌｙＦａｂ））を、治療用ｍＡｂによる処
置の適応がある疾患または状態と診断された患者（ヒト対象）に送達するための、組成物
及び方法について記載する。治療用ｍＡｂの、このような抗原結合性断片は、Ｆａｂ、Ｆ
（ａｂ’）
２
、またはｓｃＦｖ（単鎖可変断片）（本明細書では、「抗原結合性断片」と
総称される）を含む。本明細書で使用される「ＨｕＰＴＭＦａｂ」は、ｍＡｂの、他の
抗原結合性断片を含み得る。代替的な実施形態では、全長ｍＡｂを使用することもできる
。送達は、遺伝子治療を介して、例えば、治療用ｍＡｂまたはその抗原結合性断片（また
はいずれかの高グリコシル化誘導体）をコードする、ウイルスベクターまたは他のＤＮＡ
発現構築物を、治療用ｍＡｂによる処置の適応がある状態と診断された患者（ヒト対象）
に投与して、ＨｕＰＴＭｍＡｂまたは治療用ｍＡｂの抗原結合性断片、例えば、ヒトグ
リコシル化トランス遺伝子産物を、ｍＡｂまたはその抗原結合性断片が、その治療効果を
及ぼす標的組織に持続的に供給する恒久的デポを、患者の組織内または臓器内に創出する
ことにより達せられると有利であり得る。
【０００５】
トランス遺伝子によりコードされる、ＨｕＰＴＭｍＡｂまたはＨｕＰＴＭ抗原結合性
断片は、
・神経系標的、例えば、アルツハイマー病の処置の適応がある、ソラネズマブ、ＧＳＫ
９３３７７６、及びレカネマブ（図２Ａ～２Ｃを参照されたい）を含むがこれらに限定さ
れない、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）に由来する、アミロイドβ（Ａβまたは
Ａβ）ペプチド；前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）を処置するためのＡＬ－００１（図３を参
照されたい）を含むがこれらに限定されない、ソルチリン；タウオパチーを処置するため
のＡＢＢＶ－８Ｅ１２、ＵＣＢ－０１０７、及びＮＩ－１０５（ＢＩＩＢ０７６）（図４
Ａ～４Ｃを参照されたい）を含むがこれらに限定されない、アルツハイマー病、進行性核
上性麻痺、前頭側頭型認知症、慢性外傷性脳症、ピック複合、原発性年齢関連タウオパチ
ーを含む、タウオパチーに関与する、タウタンパク質；ハンチントン病及び若年性ハンチ
ントン病を処置するためのＶＸ１５／２５０３（図５を参照されたい）を含むがこれらに
限定されない、ＳＥＭＡ４Ｄ；パーキンソン病及びシヌクレイノパチーを処置するための
プラシネズマブ、ＮＩ－２０２（ＢＩＩＢ０５４）及びＭＥＤ－１３４１（図６Ａ～Ｃを
参照されたい）を含むがこれらに限定されない、α－シヌクレイン；ＡＬＳ及びアルツハ
イマー病を処置するためのＮＩ－２０４（図７Ａ及び７Ｂを参照されたい）を含むがこれ
らに限定されない、スーパーオキシドディスムターゼ－１（ＳＯＤ－１）；並びに片頭痛
及び群発頭痛を処置するための、エプチネズマブ、フレマネズマブ、及びガルカネズマブ
（図８Ａ～Ｃを参照されたい）を含むがこれらに限定されない、ＣＧＲＰ受容体；
・眼の抗血管新生標的、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、近視性脈絡膜新生血管（ｍＣＮＶ）
、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、及び黄斑浮腫を含む網膜障害を処置するためのセバシズ
マブ（図９Ａを参照されたい）を含むがこれらに限定されない、ＶＥＧＦ（血管内皮増殖
因子）を含むがこれらに限定されない；網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）、ウェット型ＡＭＤ、
及び黄斑浮腫などの網膜疾患の処置の適応がある、ＬＫＡ－６５１（図９Ｂ及び９Ｃを参
照されたい）を含むがこれらに限定されない、エリスロポエチン受容体；ドライ型ＡＭＤ
を処置するためのソラネズマブ、ＧＳＫ９３３７７６、またはレカネマブ（図２Ａ～２Ｃ
を参照されたい）を含むがこれらに限定されない、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ
）に由来する、アミロイドβ（ＡβまたはＡβ）ペプチド；血管新生加齢性黄斑変性症の
処置の適応があるアスクリンバクマブ（図１０Ａを参照されたい）を含むがこれらに限定
されない、アクチビン受容体様キナーゼ１（ＡＬＫ１）；ドライ型ＡＭＤ及び非感染性ブ
ドウ膜炎の処置の適応があるテシドルマブ及びラブリズマブ（図１０Ｂ及び１０Ｄを参照
されたい）を含むがこれらに限定されない、補体成分５（Ｃ５）；血管新生の増加に起因
するウェット型ＡＭＤ及び他の網膜障害の処置の適応があるカロツキシマブ（図１０Ｃを
参照されたい）を含むがこれらに限定されない、エンドグリン（ＥＮＤまたはＣＤ１０５
）；緑内障の処置の適応があるＡＮＸ－００７（図１１を参照されたい）を含むがこれら
に限定されない、補体成分１Ｑ（Ｃ１Ｑ）；並びに糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑浮腫
を処置するための、血漿カリクレイン（ｐＫａｌ）を含むがこれらに限定されない、ラナ
デルマブ（図１９を参照されたい）を含むがこれらに限定されない、ヒト補体タンパク質
などの血漿タンパク質標的；
・重症筋無力症（図１０Ｄを参照されたい）の処置の適応があるラブリズマブを含むが
これらに限定されない、補体成分５；
・非感染性ブドウ膜炎（図１２Ａ～Ｃを参照されたい）の処置の適応がある、アダリム
マブ（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）
）、及びゴリムマブを含むがこれらに限定されない、ＴＮＦ－α；
・多発性硬化症を処置するためのエレザヌマブ（図１３を参照されたい）を含むがこれ
らに限定されない、反発性ガイダンス分子－Ａ；
・アミロイドーシスの処置の適応があるＮＩ－３０１及びＰＲＸ－００４（図１４Ａ及
びＢを参照されたい）を含むがこれらに限定されない、トランスサイレチン（ＴＴＲ）；
・線維性疾患（例えば、糖尿病性腎症、肝線維症、特発性肺線維症）の処置の適応があ
るパムレブルマブ（図１５を参照されたい）を含むがこれらに限定されない、結合組織成
【０００６】
トランス遺伝子を送達するために使用される組換えベクターは、非複製型組換えアデノ
随伴ウイルスベクター（「ｒＡＡＶ」）を含む。しかしながら、レンチウイルスベクター
、ワクシニアウイルスベクター、または「ネイキッドＤＮＡ」構築物と称する、非ウイル
ス性発現ベクターを含むがこれらに限定されない、他のウイルスベクターも使用すること
ができる。トランス遺伝子の発現は、構成的発現制御エレメントまたは組織特異的発現制
御エレメントにより制御することができる。
【０００７】
重鎖及び軽鎖の両方を発現させるように、遺伝子治療構築物をデザインする。重鎖及び
軽鎖のコード配列は、個別の重鎖ポリペプチドを有する重鎖、及び軽鎖ポリペプチドを発
現させるように、重鎖及び軽鎖を、切断型リンカーまたはＩＲＥＳで隔てられた、単一の
構築物内で操作することができる。ある特定の実施形態では、コード配列は、Ｆａｂまた
はＦ（ａｂ’）
２
またはｓｃＦｖをコードする。ある特定の実施形態では、抗体の全長重
鎖及び全長軽鎖が発現される。他の実施形態では、構築物は、重鎖可変ドメインと、軽鎖
可変ドメインとを、柔軟なの非切断型リンカーを介して接続したｓｃＦｖを発現させる。
ある特定の実施形態では、構築物は、Ｎ末端から、ＮＨ
２
－Ｖ
Ｌ
－リンカー－Ｖ
Ｈ
－ＣＯ
ＯＨまたはＮＨ
２
－Ｖ
Ｈ
－リンカー－Ｖ
Ｌ
－ＣＯＯＨを発現させる。
【０００８】
遺伝子治療により送達される治療用抗体は、経過時間にわたり散逸する結果として、ピ
ークレベル及びトラフレベルをもたらす、注射または注入される治療用抗体を上回る、い
くつかの利点を有する。抗体を繰り返し注射することとは対照的に、トランス遺伝子産物
である抗体の持続的な発現は、より一貫したレベルの抗体が、作用部位に存在することを
可能とし、注射を施す必要回数が少ないので、患者に対する危険性が小さく、便宜が大き
い。さらに、トランス遺伝子から発現させられる抗体は、翻訳時及び翻訳後に存在する、
異なる微小環境のために、直接注射される抗体とは異なる形で翻訳後修飾される。いかな
る特定の理論にも束縛されるものではないが、これは、作用部位に送達される抗体が、直
接注射される抗体と比較して、「バイオベター」であるように、異なる拡散特徴、生体活
性特徴、分布特徴、親和性特徴、薬物動態特徴、及び免疫原性特徴を有する抗体を結果と
してもたらす。
【０００９】
加えて、インビボにおいて、トランス遺伝子から発現させられる抗体は、タンパク質の
凝集及びタンパク質の酸化など、組換え技術により作製された抗体と関連する分解産物を
含有する可能性が低い。凝集は、高タンパク質濃度、製造用装置及び容器との表面相互作
用、並びにある特定の緩衝液系を伴う精製に起因する、タンパク質の作製及び保管と関連
する問題である。凝集を促進する、これらの条件は、遺伝子治療におけるトランス遺伝子
の発現では存在しない。メチオニン、トリプトファン、及びヒスチジンの酸化などの酸化
もまた、タンパク質の作製及び保管と関連し、細胞培養のストレス条件、金属及び空気と
の接触、並びに緩衝剤中及び賦形剤中の不純物により引き起こされる。インビボにおいて
、トランス遺伝子から発現させられるタンパク質もまた、ストレス条件下で酸化し得る。
しかしながら、ヒト、及び他の多くの生物は、抗酸化性防御系を備えている。酸化ストレ
スを低減するだけではなく、場合によって、また、酸化の修復及び／または逆転も行う。
したがって、インビボにおいて産生されるタンパク質は、酸化形態にある可能性が低い。
凝集及び酸化のいずれも、有効性、薬物動態（クリアランス）、及び免疫原性に影響を及
ぼし得る。
【００１０】
ヒト対象への投与に適する医薬組成物は、生理学的に適合性の水性緩衝液、界面活性剤
、及び任意選択の賦形剤を含む製剤緩衝液中の、組換えベクターの懸濁液を含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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