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公開番号2024153701
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-10-29
出願番号2024115442,2022077834
出願日2024-07-19,2016-06-23
発明の名称モノクローナル抗IL-1RAcP抗体
出願人サノフィ・バイオテクノロジー
代理人個人,個人
主分類C07K 16/28 20060101AFI20241022BHJP(有機化学)
要約【課題】IL-1RAcPに誘導されるNFκB活性を阻害することを特徴とし、IL-1RAcP関連疾患の治療に有用であるモノクローナル抗IL-1RAcP抗体、その製造方法およびその使用方法を提供する。
【解決手段】IL-1RAcPに特異的に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントであって、a)特異的配列を有するCDR1H、CDR2Hおよび/またはCDR3Hを含み、b)特異的配列を有するCDR1L、CDR2Lおよび/またはCDR3Lを含むモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントである。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ＩＬ－１ＲＡｃＰに特異的に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントであって、
ａ）ＣＤＲ１Ｈ、ＣＤＲ２Ｈおよび／またはＣＤＲ３Ｈを含み、
ＣＤＲ１Ｈ領域が、配列番号１５５～配列番号２３１の群から選択されるアミノ酸配列を含み、
ＣＤＲ２Ｈ領域が、配列番号２３２～配列番号３０８の群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ
ＣＤＲ３Ｈ領域が、配列番号３０９～配列番号３８５の群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、
ｂ）ＣＤＲ１Ｌ、ＣＤＲ２Ｌおよび／またはＣＤＲ３Ｌを含み、
ＣＤＲ１Ｌ領域が、配列番号３８６～配列番号４６２の群から選択されるアミノ酸配列を含み、
ＣＤＲ２Ｌ領域が、配列番号４６３～配列番号５３９の群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ
ＣＤＲ３Ｌ領域が、配列番号５４０～配列番号６１６の群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と
を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント。
続きを表示（約 1,200 文字）【請求項２】
前記重鎖可変（ＶＨ）領域は、配列番号１～配列番号７７のＶＨ領域からなる群から選択されるＶＨ領域に対して少なくとも９０％同一であることを特徴とする、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
前記軽鎖可変（ＶＬ）領域は、配列番号７８～配列番号１５４のＶＬ領域からなる群から選択されるＶＬ領域に対して少なくとも９０％同一であることを特徴とする、請求項１および２に記載の抗体。
【請求項４】
前記ＶＨ領域は、配列番号１＋ｎのＶＨ領域と少なくとも９０％同一であり、かつ前記ＶＬ領域は、配列番号７８＋ｎのＶＬ領域と少なくとも９０％同一であり、ここで、ｎは、０～７６からなる群から選択される数であることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項に記載の抗体。
【請求項５】
前記ＶＨ領域は、配列番号１～配列番号７７のＶＨ領域からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項に記載の抗体。
【請求項６】
前記ＶＬ領域は、配列番号７８～配列番号１５４のＶＬ領域からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項に記載の抗体。
【請求項７】
前記ＶＨ領域は、配列番号１＋ｎのＶＨ領域からなる群から選択され、かつ前記ＶＬ領域は、配列番号７８＋ｎのＶＬ領域からなる群から選択され、ここで、ｎは、０～７６からなる群から選択される数であることを特徴とする、請求項１から６までのいずれか１項に記載の抗体。
【請求項８】
前記抗体は、配列番号１５５＋ｎのＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２３２＋ｎのＣＤＲ２Ｈ領域、および配列番号３０９＋ｎのＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域の群から選択されるＶＨ領域を含み、ここで、ｎは、０～７６からなる群から選択される数であることを特徴とする、請求項１から７までのいずれか１項に記載の抗体。
【請求項９】
前記抗体は、配列番号３８６＋ｎのＣＤＲ１Ｌ領域、配列番号４６３＋ｎのＣＤＲ２Ｌ
領域、および配列番号５４０＋ｎのＣＤＲ３Ｌ領域を含むＶＬ領域の群から選択されるＶＬ領域を含み、ここで、ｎは、０～７６からなる群から選択される数であることを特徴とする、請求項１から８までのいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１０】
前記抗体は、配列番号１５５＋ｎのＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２３２＋ｎのＣＤＲ２Ｈ領域、および配列番号３０９＋ｎのＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域の群から選択されるＶＨ領域を含み、かつ前記抗体は、配列番号３８６＋ｎのＣＤＲ１Ｌ領域、配列番号４６３＋ｎのＣＤＲ２Ｌ領域、および配列番号５４０＋ｎのＣＤＲ３Ｌ領域を含むＶＬ領域の群から選択されるＶＬ領域を含み、ここで、ｎは、０～７６からなる群から選択される数であることを特徴とする、請求項１から９までのいずれか１項に記載の抗体。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、モノクローナル抗ＩＬ－１ＲＡｃＰ抗体、その製造方法およびその使用に関する。
続きを表示（約 3,500 文字）【０００２】
背景
ヒトＩＬ－１ＲＡｃＰ（Ｑ９ＮＰＨ３（ＩＬ１ＡＰ＿ＨＵＭＡＮ、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ））は、ＩＬ－１ファミリーの受容体を通じたシグナルの伝達に必要とされるアクセサリータンパク質である。インターロイキン－１受容体複合体は、ＩＬ－１Ｒ１とＩＬ－１ＲＡｃＰとのヘテロ二量体である。ＩＬ－１が結合すると、ＩＬ－１Ｒ１はＩＬ－１ＲＡｃＰと会合して、機能的なシグナル伝達受容体複合体を形成し、それがＮＦκＢ活性を刺激する。
【０００３】
ＩＬ－３３と、その受容体のＳＴ２と、ＩＬ－１ＲＡｃＰとはまた、ＮＦκＢ活性化に関してＩＬ－１β／ＩＬ－１Ｒ１／ＩＬ－１ＲＡｃＰ複合体と類似の活性を有する複合体（ＩＬ－３３／ＳＴ２／ＩＬ－１ＲＡｃＰ）を形成する。ＩＬ－３６（ＩＬ－３６α（ＩＬ－１Ｆ６）、ＩＬ－３６β（ＩＬ－１Ｆ８）およびＩＬ－３６γ（ＩＬ－１Ｆ９））と、それらの受容体のＩＬ－３６Ｒと、ＩＬ－１ＲＡｃＰとはまた、ＮＦκＢ活性化に関してＩＬ－１β／ＩＬ－１Ｒ１／ＩＬ－１ＲＡｃＰ複合体と類似の活性を有する複合体（ＩＬ－３６／ＩＬ－３６Ｒ／ＩＬ－１ＲＡｃＰ）を形成する。
【０００４】
国際公開第１９９６２３０６７号（ＷＯ１９９６２３０６７）は、マウスＩＬ－１受容体アクセサリータンパク質に特異的に結合するＩＬ－１ＲＡｃＰ抗体に関する。実施例１５および１６は、ＩＬ－１の生物学的活性を中和する抗ヒトＩＬ－１ＲＡｃＰ抗体の生成を試みることを記載している。しかしながら、そのような抗体は、国際公開第１９９６２３０６７号（ＷＯ１９９６２３０６７）および実施例１６によって提供されておらず、ＩＬ－１誘導性ＩＬ－６アッセイの記載は仮説にすぎない。Ｄｏ－ＹｏｕｎｇＹｏｏｎＤ－ＹおよびＣｈａｒｌｅｓＡ．ＤｉｎａｒｅｌｌｏＣＡは、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８；１６０：３１７０－３１７９において、ＩＬ－１β活性を阻害するが結合はしないマウスＩＬ－１ＲＡｃＰのドメインＩＩおよびＩＩＩに対するポリクローナル抗体を記載している。しかしながら、より高濃度のＩＬ－１β（１０００ｐｇ／ｍｌ）では、このポリクローナル抗血清は、Ｄ１０Ｓ細胞の増殖を阻止しなかった（Ｄ１０Ｓは、マイトジェンの不在下にフェムトモル濃度未満（アトモル濃度）のＩＬ－１βまたはＩＬ－１αまで増殖するマウスのＤ１０．Ｇ４．１ヘルパーＴ細胞のサブクローンである、ＯｒｅｎｃｏｌｅＳＦａｎｄＤｉｎａｒｅｌｌｏＣＡ；Ｃｙｔｏｋｉｎｅ１（１９８９）１４－２２を参照）。ＪａｒａｓＭ．ｅｔａｌ．，ＰＮＡＳ１０７（２０１０）１６２８０－１６２８５は、ウサギポリクローナル抗ＩＬ１ＲＡｃＰ抗体ＫＭＴ－１の、ＣＭＬ幹細胞の殺滅のための使用を記載している。この抗体は、ＡＤＣＣをＩＬ１ＲＡｃＰに非依存的に誘導し、それはそのウサギＦｃ部によって引き起こされる。Ｊａｒａｓらは「可能性を秘めた未来の治療用ＩＬ１ＲＡＰターゲティング抗体は、正常な造血細胞に対する低い毒性を示すと予想される」と予想している。また、マウスＩＬ－１ＲＡｃＰに対するポリクローナルウサギ抗体は、Ｄｏ－ＹｏｕｎｇＹｏｏｎａｎｄＣｈａｒｌｅｓＡ．Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４０，Ｎｏ．４，Ｊｕｌｙ２００７，ｐｐ．５６２－５７０でも述べられている。
【０００５】
マウス、ラットおよびヒトのＩＬ１ＲＡｃＰに結合するウサギポリクローナル抗体（ａｂ８１１０）は、Ａｂｃａｍ社（米国、マサチューセッツ州、ケンブリッジ）から市販さ
れている。Ａｂｃａｍ社製のａｂ８１０９は、ヒトＩＬ１ＲＡｃＰのみに結合する。ＢＡＬＡＧＵＲＵＮＡＴＨＡＮＹ．ｅｔａｌ．，Ｍｏｌ．ＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ．７（２００８）３０７１－３０８０は、Ａｂｃａｍ社製のポリクローナルウサギ抗ＩＬ１ＲＡＰ抗体を、膵臓腫瘍細胞の特定のために使用することを述べている。
【０００６】
国際公開第２００２０６４６３０号（ＷＯ２００２０６４６３０）はまた、ＩＬ－１ＲＡｃＰおよびその使用に関するが、ＩＬ－１ＲＡｃＰに対する抗体は記載されていない。国際公開第２００４０２２７１８号（ＷＯ２００４０２２７１８）および国際公開第２００９１２０９０３号（ＷＯ２００９１２０９０３）は、ＣＳＦ１Ｒ、ＩＬ１３ＲＡ１、ＩＬ１ＲＡＰ、ＩＦＮＡＲ１、ＩＬ５Ｒ、ＩＮＳＲ、ＩＬ１ＲＬ１、ＬＴＫおよびＴＡＣＳＴＤ１に対する抗体は、従来技術に従って生成できることを理論的に述べている。しかしながら、ここでもＩＬ－１ＲＡｃＰに対する抗体は記載されていない。国際公開第２０１１０２１０１４号（ＷＯ２０１１０２１０１４）および国際公開第２０１２０９８４０７号（ＷＯ２０１２０９８４０７）（米国特許出願公開第２０１４００１７１６７号明細書（ＵＳ２０１４００１７１６７））は、ポリクローナルウサギ抗ヒトＩＬ－１ＲＡｃＰ抗血清ＫＭＴ－１（Ｊａｒａｓｅｔａｌ．２０１０を参照）およびその使用に関する。国際公開第２０１４１００７７２号（ＷＯ２０１４１００７７２）は、ＩＬ－１ＲＡｃＰに結合する抗ＩＬ－１ＲＡｃＰ抗体に関する。しかしながら、ＮＦκＢ活性を刺激する機能的なシグナル伝達受容体複合体（ＩＬ－１β／ＩＬ－１Ｒ１／ＩＬ－１ＲＡｃＰ等）の阻害に関する活性は一切記載されていない。米国特許第６２８０９５５号明細書（ＵＳ６２８０９５５）はまた、ＩＬ－１ＲＡｃＰおよびその使用に関するが、またしてもＩＬ－１ＲＡｃＰに対する抗体は記載されていない。米国特許第７３９０８８０号明細書（ＵＳ７３９０８８０）は、ＩＬ１ＲＡｃＰのＮ末端断片を述べているが、またもやＩＬ－１ＲＡｃＰに対する抗体は記載されていない。
【０００７】
国際公開第２００４１００９８７号（ＷＯ２００４１００９８７）は、新生内膜過形成の治療のための薬剤の製造におけるインターロイキンＩ（ＩＬ－１）アンタゴニストの使用および新生内膜過形成の治療のためのＩＬ－１アンタゴニストの使用に関する。そのようなアンタゴニストとして、抗ＩＬ－１ＲＡｃＰ抗体が示唆されているが、さらに記載はされていない。米国特許出願公開第２００３０２６８０６号明細書（ＵＳ２００３０２６８０６）は、ＩＬ－１に結合する抗体に関する。国際公開第２００２０６４６３０号（ＷＯ２００２０６４６３０）はまた、ＩＬ－１ＲＡｃＰタンパク質に対するＩＬ－１アンタゴニストに関する。ＩＬ－１ＲＡｃＰアンタゴニストのスクリーニングのためのＩＬ－１ＲＡｃＰの使用が述べられているが、そのような方法またはアンタゴニストは開示されていない。
【０００８】
国際公開第２００３０１４３０９号（ＷＯ２００３０１４３０９）は、慢性骨髄性白血病の治療のためのＩＬ－１ＲＡｃＰタンパク質の使用に関する。国際公開第２０１３０２３０１５号（ＷＯ２０１３０２３０１５）は、ＡＭＬの予後の決定方法および初期幹細胞におけるＩＬ－１ＲＡｃＰの発現または活性を阻害する剤を投与することによるＡＭＬの治療方法に関する。そのような剤として、ＩＬ－１ＲＡｃＰのｓｈＲＮＡが挙げられている。
【０００９】
ヒトＮＦ－κＢは、炎症、免疫応答およびアポトーシスに関与する幾つかの遺伝子の発現の重要な調節因子であり、したがってＮＦκＢの機能障害は、自己免疫疾患、神経変性疾患、炎症および癌を含む様々な疾患の病理に関与している。例えば、ＮＦ－κＢ経路は、ＯＡの治療における重要なターゲットであり、ヒトＩＬ１βで刺激されるヒトＮＦκＢ活性の阻害は、例えば骨関節症の治療において重要となることがある。したがって、ヒトＩＬ－１Ｒ１／ＩＬ－１ＲＡｃＰ複合体のシグナル伝達活性の阻害を介してヒトＮＦκＢ経路を調節するモノクローナル抗体は、人間の様々な疾患の治療において有用な治療剤と
なると考えられる。
【００１０】
しかしながら、ヒトＩＬ１ＲＡｃＰに対する機能的なモノクローナル抗体を生成する約１５年を超える試みは成功に至っておらず、したがって今日でもそのような必要性が存在する。
（【００１１】以降は省略されています）

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