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公開番号2025109127
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-24
出願番号2024002858
出願日2024-01-11
発明の名称クロミフェンの製造方法
出願人関東電化工業株式会社,学校法人近畿大学
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C07C 213/08 20060101AFI20250716BHJP(有機化学)
要約【課題】出発原料として安価で入手可能な化学品を用いることで、E-クロミフェンおよびZ-クロミフェンの立体選択的製造に応用可能な新しい製造技術を提供する。
【解決手段】クロミフェンの製造方法であって、ジクロロジフェニルエチレンを、4-(2-ジエチルアミノエトキシ)フェニル基を有するホウ素化合物と反応させて、下記式:
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(式中、Etはエチル基を表す)
で表される、E-及び/又はZ-クロミフェンを製造する工程を含む、方法。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
クロミフェンの製造方法であって、
（Ａ）下記式（１）：
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2025109127000028.jpg
15
69
（式中、Ｘは、塩素原子を表す）
で表されるジクロロジフェニルエチレンを、下記式（２）：
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2025109127000029.jpg
14
69
（式中、Ｒは２－ジエチルアミノエトキシ基を表し、Ｙはボロン酸エステルまたはボロン酸を構成するボロニル基を表す）
で表されるホウ素化合物と反応させて、下記式（３）：
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2025109127000030.jpg
37
69
（式中、Ｒ及びＸは、前記のとおりである）
で表されるＥ－クロミフェン及び／又は下記式（４）：
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2025109127000031.jpg
37
69
（式中、Ｒ及びＸは、前記のとおりである）
で表されるＺ－クロミフェンを生成する工程を含む、方法。
続きを表示（約 460 文字）【請求項２】
前記工程（Ａ）の反応が触媒、配位子及び塩基の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記工程（Ａ）のホウ素化合物が、下記式：
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2025109127000032.jpg
18
69
（式中、Ｅｔはエチル基である）
で表されるピナコールボラートである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ジクロロジフェニルエチレンが、
（Ｂ）下記式（５）：
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2025109127000033.jpg
18
69
（式中、Ｘは前記のとおりである）
で表されるテトラクロロエチレンと、下記式（６）：
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2025109127000034.jpg
15
51
（式中、Ｙは前記のとおりである）
で表されるホウ素化合物とを反応させる工程
によって得られる、請求項１～３のいずれかに記載の方法。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、クロミフェンの製造方法に関し、より詳細には、Ｅ－クロミフェン（エンクロミフェン）、およびＺ－クロミフェン（ズクロミフェン）の立体選択的製造方法を可能にしたクロミフェンの合成ルートに関する。
続きを表示（約 3,300 文字）【背景技術】
【０００２】
トリアリールエチレン構造を持つクロミフェンは、２種の幾何異性体である、Ｅ－クロミフェン（エンクロミフェン）、およびＺ－クロミフェン（ズクロミフェン）の混合物からなり、排卵誘発剤として米国食品医薬品局によって承認された薬物（商標名クロミッド）として販売されている。また、同様にトリアリールエチレン誘導体であるＺ－タモキシフェンは、乳がんの第一選択薬として、広く使用されている。また、Ｚ－タモキシフェンおよびその関連化合物は、アトピー性皮膚炎等のアレルギー治療、骨粗しょう症治療薬としての利用や、ゲノム編集や遺伝子組換えの誘導剤としても利用されている。
【０００３】
クロミフェンの製造方法に関しては、これまでに様々な経路で製造がなされている（特許文献１、非特許文献１）。しかし、これらの製造方法の多くは使用する化学品が複雑な構造で高価である場合や、重金属、酸およびアルカリといった反応剤を利用する工程を含み、産廃物の処理や、コストが高くなるといった課題があった。クロミフェンと類似構造を有するＺ－タモキシフェンの製造方法に関しても、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬を用いる方法（特許文献２、特許文献３）、α，β-不飽和エステルを用いる方法（非特許文献２）、ベンズアルデヒドとシンナミルトリメチルシランを用いる方法（特許文献４）、フェニルプロピルケトンを用いる方法（非特許文献３）フェニルアセチレンを用いる方法（特許文献５）、1-フェニル-1-ブテンを用いる方法（非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６）、ジフェニルアセチレンを用いる方法（非特許文献７、非特許文献８）、プロパギルアルコールを用いる方法（非特許文献９）などが提案されているが、前述した同様の課題を抱えている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
特表２０１７－５０７９６１号公報
英国特許第１０１３９０７号
英国特許第１０６４６２９号
日本国特許第４０６６２３８号
日本国特許第４９４０４２９号
【非特許文献】
【０００５】
Ｃｈｉｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．２０２１，３９，３００４－３０１０
Ｃｈｅｍ．Ｒｅｃ．２０２０，２０，１４１０－１４２９
Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１５，５４，１０５８７－１０５９１
Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２０１２，１８，１４８４１－１８１４４
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１５，１３７，３１８９－３１９２
Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１４，５３，３４７５－３４７９
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６，７１，９５５２－９５５５
Ｏｒｇａｎｉｃ＆ＢｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１９，１７，２３１５－２３２２
Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３，５，２９８９－２９９２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、前記に示す従来の課題を解決し、出発原料として安価で入手可能な化学品を用いることで、クロミフェンを低コストで大量に製造でき、さらには、Ｅ－クロミフェン（エンクロミフェンともいう）およびＺ－クロミフェン（ズクロミフェンともいう）の立体選択的製造に応用可能な新しい製造技術を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前記の課題を解決するための手段は下記の通りである。
[１]
クロミフェンの製造方法であって、
（Ａ）下記式（１）：
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2025109127000001.jpg
16
74
（式中、Ｘは、塩素原子を表す）
で表されるジクロロジフェニルエチレンを、下記式（２）：
JPEG
2025109127000002.jpg
14
74
（式中、Ｒは２－ジエチルアミノエトキシ基を表し、Ｙはボロン酸エステルまたはボロン酸を構成するボロニル基を表す）
で表されるホウ素化合物と反応させて、下記式（３）：
JPEG
2025109127000003.jpg
39
74
（式中、Ｒ及びＸは、前記のとおりである）
で表されるＥ－クロミフェン及び／又は下記式（４）：
JPEG
2025109127000004.jpg
39
74
（式中、Ｒ及びＸは、前記のとおりである）
で表されるＺ－クロミフェンを生成する工程を含む、方法。
[２]
前記工程（Ａ）の反応が触媒、配位子及び塩基の存在下で行われる、[１]に記載の方法。
[３]
前記工程（Ａ）のホウ素化合物が、下記式：
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2025109127000005.jpg
23
74
（式中、Ｅｔはエチル基である）
で表されるピナコールボラートである、[１]に記載の方法。
[４]
前記ジクロロジフェニルエチレンが、
（Ｂ）下記式（５）：
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2025109127000006.jpg
17
46
（式中、Ｘは前記のとおりである）
で表されるテトラクロロエチレンと、下記式（６）：
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2025109127000007.jpg
15
46
（式中、Ｙは前記のとおりである）
で表されるホウ素化合物とを反応させる工程
によって得られる、[１]～[３]のいずれかに記載の方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、既存製造法のように複雑な構造で高価な化学品を使用することなく、安価で入手可能な化学品を用いることで製造コストを抑えることができる。また、高価な化学品を使用する場合でも少量の使用で済むので、製造コストを抑えることができる。また、導入する官能基の種類を制御することにより、同じ製造ルートを用いることで、互いに類似した構造を持つＥ－クロミフェン（エンクロミフェン）およびＺ－クロミフェン（ズクロミフェン）を立体選択的に製造可能であることが本製法の最大の特徴であり、タモキシフェンなど、クロミフェンと類似構造を持つ医薬品原体への応用が極めて高い製造手法といえる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
[作用]
本発明の特徴は、以下に詳しく説明するように、ジクロロジフェニルエチレンを、前記式（２）で表されるホウ素化合物と反応させて、前記式（３）及び／又は（４）で表されるクロミフェン生成する反応経路を開発した点にある。これによりホウ素化合物などの安価で入手可能な化学品を用いることによりクロミフェンを立体選択的に製造することに成功した。また、本発明の反応経路では出発原料を安価なテトラクロロエチレンとすることができるので、製造コスト削減に寄与できるなど経済的利点がある。
【００１０】
本発明の新規なクロミフェンの製造方法によれば、下記式（５）：
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18
46
で表されるテトラクロロエチレン（Ｘは塩素原子を表す）を出発原料に用い、下記式（７）：
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43
74
で表されるＥ－クロミフェン（エンクロミフェン）、あるいは下記式（８）：
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43
74
で表される、Ｚ－クロミフェン（ズクロミフェン）を製造することができる。
（【００１１】以降は省略されています）

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