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公開番号2025116050
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-07
出願番号2025086399,2022522893
出願日2025-05-23,2020-10-15
発明の名称ユニバーサル受容体療法のためのレトロウイルスベクター
出願人ウモジャバイオファーマインコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 35/76 20150101AFI20250731BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】ユニバーサル受容体療法のためのレトロウイルスベクターの提供。
【解決手段】本開示は、ハプテン結合受容体及びT細胞活性化受容体をコードするポリヌクレオチドを含むレトロウイルスベクターに関する。レトロウイルスベクターは、トランスダクションエンハンサーを含み得る。アダプター分子、ならびにアダプター分子のレトロウイルスベクター及びレトロウイルスベクターで形質導入されたT細胞との併用も開示される。本開示は、トランスダクションエンハンサー(transduction enhancers)、T細胞活性化合成受容体、及び/またはハプテン結合受容体をコードするウイルスベクター、それを含む組成物、ならびにそれらの使用方法に関する。本開示は、ウイルスベクターと共に使用するためのハプテンを含むアダプター分子の使用にも関する。本開示の組成物及び方法は、疾患、例えば、がんの処置に有用であり得る。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１９年１０月１６日に出願された米国仮出願第６２／９１６，１１０号の優先権及びその利益を主張し、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 4,200 文字）【０００２】
配列表
本出願は、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介してＡＳＣＩＩフォーマットで提出された配列表を含有し、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。２０２０年１０月１５日に作成された上記ＡＳＣＩＩコピーは、「ＵＭＯＪ－００３－０１ＷＯ＿ＳｅｑＬｉｓｔ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」という名称であり、７２ＫＢのサイズである。
【０００３】
本開示は、トランスダクションエンハンサー（ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎｅｎｈａｎｃｅｒｓ）、Ｔ細胞活性化合成受容体、及び／またはハプテン結合受容体をコードするウイルスベクター、それを含む組成物、ならびにそれらの使用方法に関する。本開示は、ウイルスベクターと共に使用するためのハプテンを含むアダプター分子の使用にも関する。本開示の組成物及び方法は、疾患、例えば、がんの処置に有用であり得る。
【背景技術】
【０００４】
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、養子細胞免疫療法に使用するためにＴ細胞を遺伝子操作するために使用される遺伝子操作された受容体である（Ｐｕｌｅｅｔａｌ．，Ｃｙｔｏｔｈｅｒ．５：３，２００３；Ｒｅｓｔｉｆｏｅｔａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：２６９，２０１２を参照のこと）。これらの受容体は、細胞内シグナル伝達コンポーネント、最も一般的には、単独のまたは１つ以上の共刺激ドメインと組み合わせたＣＤ３に連結された、細胞外リガンド結合ドメイン、最も一般的には、モノクローナル抗体の単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む。抗原結合は、ＣＡＲの細胞内セグメントのシグナル伝達ドメインを刺激し、これにより、シグナル伝達経路を活性化する。ＣＡＲベースの養子細胞免疫療法は、従来の標準治療処置に対して治療抵抗性を示す腫瘍を有するがん患者を処置するために使用されてきた（Ｇｒｕｐｐｅｔａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６８：１５０９，２０１３；Ｋａｌｏｓｅｔａｌ．，Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．３：９５ｒａ７３，２０１１を参照のこと）。
【０００５】
自家Ｔ細胞は、移植後のインビボでの有効性を増強するように操作されている導入遺伝子を発現するように遺伝子改変され得る。例えば、ＣＤ１９Ｂ細胞系悪性腫瘍の状況における、導入遺伝子により改変されたＴ細胞の養子移入の成功にもかかわらず、全ての種類のがんに存在するが、正常細胞に存在しないユニバーサルＣＡＲ標的抗原は、同定されていない。従って、この分野は、腫瘍細胞に天然に存在し、身体の正常細胞／組織により最小限に発現される細胞表面標的を同定する必要性により妨げられている。従って、ＣＡＲＴ細胞治療の開発は、ヒトを悩ます大多数のがん種を網羅するために、数十～数百種のＣＡＲ標的及びＣＡＲを精査する潜在的必要性の見通しにより妨げられている。加えて多くの場合、既存のＣＡＲ技術は、宿主にＣＡＲＴ細胞を再注入する前に、ＣＡＲベクターを用いてＴ細胞を活性化及び形質導入するための高価な、かつ時間のかかるエクスビボでの操作ステップを必要とする。更に、ＣＡＲＴ細胞は、危険な、致死的でさえある有害事象を引き起こし得る多数のオフターゲット効果を有し得る。
より安全であり、よりコスト効率が良く、かつより汎用的なＣＡＲＴ細胞工学のまだ満たされていない必要性が存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
Ｐｕｌｅｅｔａｌ．，Ｃｙｔｏｔｈｅｒ．５：３，２００３；Ｒｅｓｔｉｆｏｅｔａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：２６９，２０１２
Ｇｒｕｐｐｅｔａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６８：１５０９，２０１３
；Ｋａｌｏｓｅｔａｌ．，Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．３：９５ｒａ７３，２０１１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示は、一般に、（ａ）標的化部分及びハプテンを含むアダプター分子を対象に投与すること；ならびに（ｂ）（ｉ）複数の組換えレトロウイルス粒子または（ｉｉ）エクスビボで免疫細胞を複数の組換えレトロウイルス粒子と接触させることにより生成される細胞のいずれかを当該対象に投与することを含む方法に関する。レトロウイルス粒子の各々は、５’から３’の順序で、（ｉ）５’末端反復配列（ＬＴＲ）または非翻訳領域（ＵＴＲ）、（ｉｉ）プロモーター、（ｉｉｉ）ハプテンに特異的に結合する受容体をコードする配列、及び（ｉｖ）３’ＬＴＲまたはＵＴＲを含むポリヌクレオチドを含む。レトロウイルス粒子の各々は、ウイルスエンベロープを含む。幾つかの実施形態では、本方法は、がんを処置する必要がある対象におけるがんを処置する方法である。幾つかの実施形態では、本方法は、腫瘍細胞を死滅させる必要がある対象における腫瘍細胞を死滅させる方法である。
【０００８】
別の態様では、本開示は、（ａ）標的化部分及びハプテンを含むアダプター分子；ならびに（ｂ）（ｉ）複数の組換えレトロウイルス粒子または（ｉｉ）エクスビボで免疫細胞を複数の組換えレトロウイルス粒子と接触させることにより生成される細胞のいずれかを含むシステムまたは組成物を提供する。レトロウイルス粒子の各々は、５’から３’の順序で、（ｉ）５’末端反復配列（ＬＴＲ）またはＵＴＲ、（ｉｉ）プロモーター、（ｉｉｉ）ハプテンに特異的に結合する受容体をコードする配列、及び（ｉｖ）３’ＬＴＲまたはＵＴＲを含むポリヌクレオチドを含む。レトロウイルス粒子の各々は、ウイルスエンベロープを含む。幾つかの実施形態では、システムまたは組成物は、それらを使用するための使用説明書を含むキットで提供される。
【０００９】
本発明の更なる態様及び実施形態は、以下の発明を実施するための形態により提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
形質導入されたＴ細胞におけるＦＩＴＣ－ＣＡＲ構築物の表面発現を示すフローサイトメトリー染色プロットを示す。図１Ａは、リンパ球のフローサイトメトリー染色プロットを示し、これは単一細胞を可視化するために更にゲーティングされた（図１Ｂ）。単一細胞は、ＣＤ３＋細胞を可視化するために更にゲーティングされた（図１Ｃ）。ＣＤ３＋細胞は、ＦＩＴＣ－ＣＡＲ＋細胞を可視化するために更にゲーティングされた（図１Ｄ）。
形質導入されたＴ細胞におけるＦＩＴＣ－ＣＡＲ構築物の表面発現を示すフローサイトメトリー染色プロットを示す。図１Ａは、リンパ球のフローサイトメトリー染色プロットを示し、これは単一細胞を可視化するために更にゲーティングされた（図１Ｂ）。単一細胞は、ＣＤ３＋細胞を可視化するために更にゲーティングされた（図１Ｃ）。ＣＤ３＋細胞は、ＦＩＴＣ－ＣＡＲ＋細胞を可視化するために更にゲーティングされた（図１Ｄ）。
形質導入されたＴ細胞におけるＦＩＴＣ－ＣＡＲ構築物の表面発現を示すフローサイトメトリー染色プロットを示す。図１Ａは、リンパ球のフローサイトメトリー染色プロットを示し、これは単一細胞を可視化するために更にゲーティングされた（図１Ｂ）。単一細胞は、ＣＤ３＋細胞を可視化するために更にゲーティングされた（図１Ｃ）。ＣＤ３＋細胞は、ＦＩＴＣ－ＣＡＲ＋細胞を可視化するために更にゲーティングされた（図１Ｄ）。
形質導入されたＴ細胞におけるＦＩＴＣ－ＣＡＲ構築物の表面発現を示すフローサイトメトリー染色プロットを示す。図１Ａは、リンパ球のフローサイトメトリー染色プロットを示し、これは単一細胞を可視化するために更にゲーティングされた（図１Ｂ）。単一細胞は、ＣＤ３＋細胞を可視化するために更にゲーティングされた（図１Ｃ）。ＣＤ３＋細胞は、ＦＩＴＣ－ＣＡＲ＋細胞を可視化するために更にゲーティングされた（図１Ｄ）。
ＲＡＣＲ－ＣＡＲペイロードを発現する形質導入されたＴ細胞が、ＲＡＣＲを活性化するラパマイシンの添加（図２Ａおよび図２Ｄ）によりどのくらい富化されるか、及び／またはＣＡＲを活性化するＦＩＴＣ抗原（図２Ｂ～２Ｃおよび図２Ｅ～２Ｆ）の添加によりどのくらい富化されるかを示すフローサイトメトリー染色プロットを示す。図２Ａ～２Ｃは、０ｎＭのラパマイシンで処理された形質導入された細胞を示し、図２Ｄ～２Ｆは、１０ｎＭのラパマイシンで処理された形質導入された細胞を示す。図２Ｂおよび２Ｅは、ＦＩＴＣによりコーティングされたビーズで刺激された形質導入された細胞を示し、図２Ｃおよび２Ｆは、プレートに結合したＦＩＴＣで刺激された形質導入された細胞を示す。
刺激されなかったか、ＦＩＴＣでコーティングされたビーズにより刺激されたか、またはプレート結合ＦＩＴＣにより刺激された、かつラパマイシンが添加された（１０ｎＭ）か、または添加されなかった（０ｎＭ）、形質導入された細胞のうちのＦＩＴＣ－ＣＡＲ＋生Ｔ細胞の百分率を示すグラフを示す。
刺激されなかったか、ＦＩＴＣでコーティングされたビーズにより刺激されたか、またはプレート結合ＦＩＴＣにより刺激された、かつラパマイシンが添加された（１０ｎＭ）か、または添加されなかった（０ｎＭ）、形質導入された細胞のうちのＦＩＴＣ－ＣＡＲ＋生Ｔ細胞の総数を示すグラフを示す。
刺激されなかったか、ＦＩＴＣでコーティングされたビーズにより刺激されたか、またはプレート結合ＦＩＴＣにより刺激された、かつラパマイシンが添加された（１０ｎＭ）か、または添加されなかった（０ｎＭ）、形質導入された細胞における活性化マーカーＣＤ２５の上方調節を示すグラフを示す。ｇＭＦＩ＝幾何平均蛍光強度。
ＦＩＴＣＣＡＲ－Ｆｒｂ－ＲＡＣＲのベクターマップを示す。
ＣＤ３－コーカルウイルス粒子エンベロープのベクターマップを示す。
【発明を実施するための形態】
（【００１１】以降は省略されています）

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