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公開番号2025118721
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-13
出願番号2025074173,2021573453
出願日2025-04-28,2020-06-24
発明の名称校正されたガス充填微小胞を調製するための凍結乾燥組成物
出願人ブラッコ・スイス・ソシエテ・アノニム
代理人個人,個人,個人,個人
主分類A61K 9/10 20060101AFI20250805BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】再構成することにより超音波造影剤がられる凍結乾燥組成物、およびその調製方法を提供する。
【解決手段】生体適合性ガスの存在下で薬学的に許容できる溶液を用いて再構成した際に、校正されたガス充填微小胞の懸濁液を提供する、両親媒性材料と凍結乾燥保護成分とを含む凍結乾燥組成物であって、微小胞の前記再構成された懸濁液は、少なくとも1.22以下の幾何標準偏差(GSD)値を有する、凍結乾燥組成物である。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
生体適合性ガスの存在下で薬学的に許容できる溶液を用いて再構成した際に、校正されたガス充填微小胞の懸濁液を提供する、両親媒性材料と凍結乾燥保護成分とを含む凍結乾燥組成物であって、
微小胞の前記再構成された懸濁液は、少なくとも１．２２以下の幾何標準偏差（ＧＳＤ）値を有する、
凍結乾燥組成物。
続きを表示（約 920 文字）【請求項２】
請求項１に記載の凍結乾燥組成物であって、
前記凍結乾燥保護成分がポリマーである、
凍結乾燥組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の凍結乾燥組成物であって、
前記ポリマーがポリグリコールである、
【請求項４】
請求項３に記載の凍結乾燥組成物であって、
前記ポリグリコールが、より好ましくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、
凍結乾燥組成物。
【請求項５】
請求項１から４のいずれかに記載の凍結乾燥組成物であって、
校正された微小胞の前記再構成された懸濁液が、少なくとも２．０×１０
８
個の微小胞／ｍＬの濃度によって特徴付けられる、
凍結乾燥組成物。
【請求項６】
請求項１から５のいずれかに記載の凍結乾燥組成物であって、
校正された微小胞の前記再構成された懸濁液が、凍結乾燥保護成分を１２～２５％（ｗ／ｖ％）の濃度で含む、
凍結乾燥組成物。
【請求項７】
請求項１から６のいずれかに記載の凍結乾燥組成物を、生体適合性ガスの存在下で薬学的に許容できる溶液を用いて再構成することによって得られる、
ガス充填微小胞の懸濁液。
【請求項８】
請求項７に記載のガス充填微小胞の懸濁液であって、
前記凍結乾燥保護成分が、１４％～２２％の濃度で存在する、
ガス充填微小胞の懸濁液。
【請求項９】
校正されたガス充填微小胞の再構成された懸濁液の調製のための凍結乾燥組成物を調製する方法であって、
ａ．凍結乾燥保護成分としてポリグリコールを含む校正されたガス充填微小胞の懸濁液を調製するステップ；および
ｂ．校正された微小胞懸濁液を凍結乾燥するステップ、
を含む、
方法。
【請求項１０】
請求項９の方法であって、
ステップａ．の調製方法が、マイクロ流体フローフォーカシング技術である、
方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は概して、超音波造影剤（ＵＳＣＡ）の分野に関する。特に、両親媒性材料と凍結乾燥保護成分とを含む凍結乾燥組成物に関し、それは、診断または治療的適用に有用な校正されたサイズを有するガス充填微小胞の懸濁液を調製するために再構成され得る。さらに、そのような凍結乾燥組成物を調製する方法に関する。
続きを表示（約 1,800 文字）【背景技術】
【０００２】
校正されたサイズの微小胞（ＣＭＶ）は、市販される多分散性微小気泡の超音波造影剤（ＵＳＣＡ）と比較して、狭い、校正および制御されたサイズ分布（平均径サイズ３～８μｍ）を有する新世代のガス状微小気泡である。これらの校正されたサイズの微小気泡は、イメージング感度を高め、薬物および遺伝子を特異的な臓器へ送達する効率が改善されるように設計されている。校正された微小胞は、様々な技術：デカンテーション、機械的濾過、遠心分離、バブルソートおよびフローフォーカシングを用いて生産することができる。特に、フローフォーカシング技術は、校正された微小胞（典型的に１．０５～１．０８の幾何標準偏差（ＧＳＤ）値を有する）を、非常に再現性のある方法で合理的な生産率（１分あたり約６０００万の気泡）で、その後の使用に許容できる濃度の懸濁された微小胞（例えば３×１０
８
個のＣＭＶ／ｍＬ～４×１０
８
個のＣＭＶ／ｍＬ）を製造することを可能にする。
【０００３】
参考文献１［ＷＯ２０１８／０４１９０６Ａ１－ＢＲＡＣＣＯＳＵＩＳＳＥＳＡ］および参考文献２［ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＥＰ２０１９／０５５３２５］は両方とも本願出願人によるものであり、特にマイクロ流体技術を用いることによる、ガス充填微小気泡のようなＣＭＶを調製する方法を説明している。
【０００４】
校正された微小胞の水性懸濁液は、室温で数週間、非常に安定であるにもかかわらず、この安定性は、より長い貯蔵寿命が一般に望ましい医薬製品の開発についてはいくつかの制約を課す場合がある。したがって、長期の保管手順を開発する必要性がある。凍結乾燥（Ｆｒｅｅｚｅ－ｄｒｙｉｎｇ）は、凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）としても知られ、複雑かつチャレンジングな工程であり、医薬製品を乾燥形態で数ヶ月にわたり保存することが有利である調剤産業において広く用いられている。実際に、凍結乾燥産物は、より良好な保管安定性を示し、より簡単に出荷することができる。凍結乾燥は、凍結乾燥剤形を調製するためのガス充填微小胞の分野においても用いられ、それをガスの存在下で水性溶媒を用いて再構成して、ガス充填微小胞の懸濁液が形成される。
【０００５】
参考文献３［ＵＳ２０１７／０８０１１３Ａ１－ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ］は、調整されたサイズを有する微小気泡の懸濁液の調製、および、そのスクロース溶液を用いたその後の凍結乾燥を説明している。
【０００６】
参考文献４［ＷＯ９７／２９７８２Ａ１－ＮＩＣＯＭＥＤＩＭＡＧＩＮＧＡ／Ｓ］は、室温（ＲＴ）で安定のＵＳＣＡ前駆体を、凍結乾燥安定化剤、好ましくはスクロースの存在下で、Ｃ
３
Ｆ
８
微小気泡の凍結乾燥によって調製することができることを教示している。
【０００７】
これまでに、本出願人の知識によれば、そのような技術が、校正された微小胞の懸濁液から凍結乾燥組成物を調製するために適用されたことはまだない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本出願人が観察したように、校正された微小胞の凍結乾燥組成物の調製における最もチャレンジングな問題の１つは、校正された微小胞の最初の懸濁液の特性、例えば濃度、単分散性または幾何標準偏差（ＧＳＤ）および／または最終平均径の実質的な改変を避ける必要性に関する。
【０００９】
本出願人はここで、そのような最初の特性が、適切な凍結乾燥保護成分を適切な濃度で用いることによって、凍結乾燥工程後に、許容できる程度まで維持され得ることを見いだした。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
第１の態様において、本発明は、生体適合性ガスの存在下で薬学的に許容できる溶液を用いて再構成した際に、校正されたガス充填微小胞の懸濁液を提供する、両親媒性材料と凍結乾燥保護成分とを含む凍結乾燥組成物に関し、微小胞の上記再構成された懸濁液は、少なくとも１．２２以下の幾何標準偏差（ＧＳＤ）値を有する。
（【００１１】以降は省略されています）

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